Andrelinjes bytte til Dolutegravir-studie (2SD)

Bakgrunn og formål med forskning:

Gjeldende Kenya National Antiretroviral(ARV)-retningslinjer anbefaler at etter mislykket NNRTI-basert førstelinjeregime, bør pasienter gå over til en ritonavir-forsterket proteasehemmer (PI/r) + 2 nukleosid revers transkripthemmere andrelinjeregime. Flere randomiserte studier støtter denne sekvenseringen, selv uten testresultater for medikamentresistens for å veilede valget av andrelinje NRTIer. Kenya-retningslinjene har anbefalt PI/r-baserte andrelinjeregimer i over et tiår, og i hovedsak alle andrelinjepasienter i Kenya er for tiden på PI/r-baserte regimer med omtrent 75 % av disse pasientene for tiden viralt undertrykt.

Pillebyrden, langsiktige toksisiteter, tolerabilitetsutfordringer, medikament-legemiddelinteraksjoner og høyere kostnader for PI/r-holdige regimer er betydelige ulemper ved dagens andrelinjeregimer i Kenya og store deler av Afrika sør for Sahara. I sammenhenger med høy tuberkulose (TB)-prevalens er virkningen av potensielle legemiddel-interaksjoner betydelig, og krever enten super boosting av PI med ritonavir som er giftig og dårlig tolerert og bare funnet å resultere i tilstrekkelige legemiddelnivåer for LPV/r, men ikke for ATV/r eller DRV/r eller bruk av rifabutin som ikke er formulert sammen med andre antimykobakterielle midler og fører til en høy pillebyrde som påvirker adherensen. Tilførselen av rifabutin har vært upålitelig i Kenya.

Ingen studie har evaluert en byttestrategi fra PI/r til DTG for erfarne pasienter med viralt undertrykt behandling som har mislyktes i et tidligere førstelinjeregime bestående av en NNRTI + NRTI. Hvis en slik strategi viser seg å være ikke-underordnet den gjeldende standarden for omsorg, vil det ha store implikasjoner for dagens regimefordeling i Kenya og lignende settinger, og tillate en overgang på nesten 75 % av nåværende andrelinjepasienter fra PI/r -basert til DTG-basert andrelinje med lavere kostnad, forbedret toleranse, redusert risiko for toksisitet, redusert risiko for medikament-interaksjoner og lavere pillebyrde.

Sammendrag av tidligere studier

En nylig studie har vist at et andrelinjeregime med dolutegravir (DTG) + 2 NRTIer er overlegent LPV/r + 2 NRTIer etter å ha mislyktes i et førstelinjeregime med NNRTI + 2 NRTIer i nærvær av en fullt aktiv NRTI i den andre linje (ca. 2019). Studien ekskluderte pasienter som ikke hadde en fullt aktiv NRTI for andrelinje, så resultatene kan bare brukes direkte på scenarier der man pålitelig kan forutsi aktiviteten til NRTIene etter førstelinjesvikt eller hvor DRT-resultater er tilgjengelige.

Kenyas nasjonale ARV-retningslinjer anbefaler også at pasienter på et alternativt førstelinjeregime, enten NNRTI-basert eller PI/r-basert, med virologisk undertrykkelse bør byttes til DTG/TDF/3TC. Beviset for denne strategien kommer fra to studier som viser at bytte av viralt undertrykte pasienter til DTG-baserte førstelinjeregimer var assosiert med ikke-inferior viral undertrykkelse, forbedret pasienttilfredshet og forbedrede lipidprofiler

I NEAT022-studien registrerte etterforskere eldre personer eller de med høy risiko for hjerte- og karsykdommer med mål om å analysere effekt og virkning av en endring fra en forsterket PI til dolutegravir. Deltakerne hadde undertrykt HIV RNA mens de tok en forsterket PI og to NRTIer, uten dokumenterte NRTI-resistensmutasjoner eller tidligere virologisk svikt. Alle deltakerne var over 50 år eller hadde Framingham estimert 10-års risiko for kardiovaskulære hendelser større enn 10 %. 415 individer ble randomisert til å fortsette med to NRTIer pluss en boostet PI eller bytte til dolutegravir samtidig som de samme NRTIene ble opprettholdt. Etter 48 uker opprettholdt 97,5 % av individene i den boostede PI-armen virologisk undertrykkelse sammenlignet med 94,5 % i dolutegravir-byttearmen (en ikke-statistisk signifikant forskjell). Spesielt forbedret lipidparametre og kardiovaskulær risiko betydelig i byttearmen.

Hypotese Bytte av virologisk undertrykte, INSTI-naive HIV-1 positive voksne (≥ 18 år) på PI/r-baserte andrelinje ARV-regimer er ikke dårligere enn å fortsette det PI/r-baserte regimet, bestemt av risikoen for utvikling virologisk svikt innen 48 uker.

Primært mål Å evaluere non-inferioriteten ved å bytte til et DTG-holdig regime i forhold til å opprettholde et PI/r-holdig andrelinjeregime hos virologisk undertrykte, INSTI-naive HIV-1 positive voksne (≥ 18 år) som bestemt ved å ha HIV -1 RNA ≥ 50 kopier/ml ved uke 48.

Sekundære mål Å vurdere virkningen av å bytte til DTG på utvikling av virologisk svikt i uke 24 Å vurdere virkningen av å bytte til DTG på vedlikehold av virologisk undertrykkelse i uke 24 og 48 Å vurdere virkningen av å bytte til DTG på endring i CD4-tall kl. uke 24 og 48 For å vurdere effekten av å bytte til DTG på endring i kardiovaskulær risiko som bestemt av endring i lipidverdier (totalkolesterol, LDL, HDL, triglyserider og TC:HDL-forhold) i uke 24 og 48 og endring i fastende blodsukker i uke 24 og 48 For å undersøke virkningen av å bytte til DTG på endring i antropometriske mål (vekt, kroppsmasseindeks, midje-hofteforhold, midjeomkrets) For å undersøke virkningen av å bytte til DTG på sikkerhet og tolerabilitet For å undersøke virkningen for å bytte til DTG på pasienttilfredshet, som bestemt av HIV Treatment Satisfaction Questionnaire For å undersøke om resultatene er forskjellige basert på PI/r brukt. forskjellig for pasienter som bytter NRTI av kliniske årsaker i løpet av studien i forhold til pasienter som ikke bytter NRTI under studien For å undersøke om resultatene er forskjellige basert på om NRTIene ble endret fra førstelinje til andrelinje For å beskrive de genotypiske resistensmønstrene for deltakere som møter protokolldefinert virologisk svikt

Studiedesign Dette er en åpen, randomisert, non-inferiority, multisenterstudie over 48 uker, som beskriver effekten og sikkerheten ved å bytte fra et andrelinjes ARV-regime som inneholder en ritonavir-boostet proteasehemmer pluss 2 NRTIer til DTG pluss 2 NRTIer. hos pasienter som har oppnådd virologisk suppresjon i minst 12 uker og uten tidligere eksponering for INSTI. Deltakerne vil bli randomisert ved baseline for å forbli på sin pre-registrering PI/r eller bytte til DTG. Deltakerne vil fortsette NRTI-ene fra deres pre-registreringsregime i begge armer.

Forskningsprosedyrer Studiebesøk vil finne sted ved screening, baseline og uke 4, 12, 24, 36 og 48 (med en 4-ukers forlengelse etter behov for å bekrefte HIV-1 RNA-nivåer innenfor FDA-øyeblikksbildevinduet).

HIV-1 RNA viral belastning vil bli utført ved screening og uke 4, 12, 24 og 48. Hvis HIV-1 RNA er ≥ 50 kopier/ml, vil en gjentatt test utføres minst to uker etter det påvisbare resultatet for å bekrefte virologisk svikt. Et gjentatt HIV-1 RNA-resultat på ≥ 50 kopier/ml er bekreftet protokolldefinert virologisk svikt (PDVF) og genotypisk resistenstesting vil bli utført.

Andre rutineundersøkelser vil inkludere CD4, fullstendig blodtelling, serumkreatinin, alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, totalkolesterol, HDL, LDL, triglyserider, HBsAg, serumglukose, spørreskjemaer om pasienttilfredshet (HIVTSQ) og uringraviditetstest hos kvinner i barn. -bærende potensial. I formildende omstendigheter, som reiserestriksjoner eller stenging av anlegg på grunn av risiko for COVID-19-infeksjon eller andre uforutsette hendelser, kan telefonsamtaler brukes til å fylle ut så mye informasjon som mulig om CRF-ene for de planlagte studiebesøkene, og ordninger for laboratoriet prøver som skal tas i eller i nærheten av forsøkspersonens hjem.

En deltaker står fritt til å trekke seg fra studien når som helst. I tillegg kan etterforskerne beslutte, av medisinske årsaker, å stoppe studiemedisiner. Disse deltakerne vil bli fulgt til 48 uker.

Hvis noen deltakere opplever PDVF (to påfølgende HIV-1 RNA-nivåer på 50 kopier/ml eller mer tatt med minst 14 dagers mellomrom), må studiens PI/co-PI informeres umiddelbart for ledelsesanbefalinger, som vil omfatte testing av genotypisk medikamentresistens . Deltakerne vil bli bedt om å delta på alle studiebesøk.

Studiemedisin kan også seponeres i følgende tilfeller:

Hvis deltakeren trekker tilbake sitt samtykke Hvis deltakeren krever en erstatning av PI/r eller DTG på grunn av legemiddelinteraksjoner eller toksisitet. Endringer i NRTI-ene er tillatt hvis det er klinisk indisert, og endringer innenfor PI/r-klassen (f.eks. fra LPV/r til ATV/r) er tillatt hvis det er nødvendig på grunn av nasjonale forsyningskjedebegrensninger. Dosejusteringer som kreves for å håndtere legemiddelinteraksjoner er tillatt, etter produktmonografien for legemidlet Hvis etterforskerne vurderer i forsøkspersonens interesse (dvs. interkurrent sykdom, uakseptabel toksisitet) at det er best for dem å stoppe studiemedisinen. Forsøkspersonen overholder ikke protokollkravene, inkludert dårlig etterlevelse, eller unnlater å samarbeide med etterforskere

En kvinnelig forsøksperson som mottar DTG og som blir gravid under studien må umiddelbart få DTG trukket tilbake for å eliminere ytterligere eksponering for embryoet/fosteret. Unntak kan diskuteres med Ethics og ViiV i situasjoner der fordelene ved å fortsette den gravide kvinnen på DTG oppveier de potensielle risikoene.

For å minimere risikoen for forsøkspersoner, studiepersonell og annet personale ved studiestedene, vil det bli tatt forholdsregler for å redusere risikoen for overføring av covid-19 i tråd med Helsedepartementets retningslinjer og veiledning fra den etiske vurderingskomiteen.

Kilde og dose av produktene

Deltakerne vil bli randomisert til å fortsette sin pre-registrering PI/r eller bytte fra PI/r til DTG mens de fortsetter NRTIene fra pre-registreringsregimet. Endringer i NRTIene er kun tillatt gjennom hele studieperioden for kliniske indikasjoner. Endringer innenfor PI/r-klassen er tillatt (f.eks. fra LPV/r til ATV/r) hvis det kreves av begrensninger i den nasjonale forsyningskjeden.

ARV-er vil bli gitt til alle deltakere gjennom Kenyas nasjonale ARV-forsyningsendringsmekanisme, som bruker generiske fastdosekombinasjoner når tilgjengelig. For deltakere som er randomisert til å bytte fra PI/r+ABC/3TC til DTG+ABC/3TC, vil ViiV gi en enkelt-tablett fastdosekombinasjon av DTG/ABC/3TC i kommersiell form av Triumeq®.

Deltakere som er randomisert til å ta DTG vil ta en 50 mg tablett én gang daglig, enten som en enkelt tablett i kombinasjon med en separat fastdose kombinasjonstablett av NRTIer eller som del av en fastdosekombinasjon av DTG 50 mg og NRTIene, som tilgjengelig gjennom den nasjonale forsyningsendringen eller av ViiV (i tilfelle DTG/ABC/3TC).

Deltakerne vil få utlevert en 4 ukers forsyning av ARVs ved baseline, en 8 ukers forsyning ved uke 4 og en 12 ukers forsyning i uke 12, 24 og 36.

Antall og type deltakere

Den forventede utvalgsstørrelsen er 766 deltakere (383 per studiearm). Prøvestørrelsesberegningen er basert på det primære endepunktet for HIV-1 RNA ≥ 50 kopier/ml ved uke 48 ved bruk av FDA-snapshotmetoden for ITT-E-populasjonen (intent-to-treat exposed). Prøvestørrelsesberegningen antar at den sanne forskjellen i effekt mellom behandlingsarmene er null og at den totale virologiske sviktfrekvensen er 3 % ved uke 48. Totalt 766 deltakere (383 deltakere per studiearm) kreves for å gi minst 90 % kraft for å demonstrere non-inferiority for DTG-armen, sammenlignet med kontrollarmen, med et ensidig signifikansnivå på 2,5 % og ikke- mindreverdighetsmargin på 4 %.

Studiested:

Alle studiestedene er i Kenya og inkluderer: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital og Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.