Zweitlinien-Umstellung auf Dolutegravir-Studie (2SD)

Hintergrund und Zweck der Forschung:

Die aktuellen Kenya National Antiretroviral(ARV) Guidelines empfehlen, dass Patienten nach Versagen einer NNRTI-basierten Erstlinientherapie auf eine Ritonavir-geboosterte Proteasehemmer (PI/r) + 2 Nukleosid-Reverse-Transkript-Hemmer-Second-Line-Therapie umsteigen sollten. Mehrere randomisierte Studien unterstützen diese Sequenzierung, auch ohne Ergebnisse von Arzneimittelresistenztests, um die Wahl von Zweitlinien-NRTIs zu leiten. Die kenianischen Richtlinien empfehlen seit über einem Jahrzehnt PI/r-basierte Zweitlinientherapien, und im Wesentlichen alle Zweitlinienpatienten in Kenia erhalten derzeit PI/r-basierte Therapien, wobei etwa 75 % dieser Patienten derzeit viral supprimiert sind.

Die Pillenbelastung, langfristige Toxizitäten, Verträglichkeitsprobleme, Arzneimittelwechselwirkungen und höhere Kosten von PI/r-haltigen Regimen sind erhebliche Nachteile der derzeitigen Zweitlinien-Regime in Kenia und weiten Teilen Afrikas südlich der Sahara. In Kontexten mit hoher Tuberkulose (TB)-Prävalenz sind die Auswirkungen möglicher Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln beträchtlich und erfordern entweder eine Superverstärkung des PI mit Ritonavir, das toxisch und schlecht verträglich ist und nur zu angemessenen Arzneimittelspiegeln für LPV/r führt, aber nicht für ATV/r oder DRV/r oder die Verwendung von Rifabutin, das nicht zusammen mit anderen antimykobakteriellen Wirkstoffen formuliert ist und zu einer hohen Pillenlast führt, die die Therapietreue beeinträchtigt. Die Versorgung mit Rifabutin war in Kenia unzuverlässig.

Keine Studie hat eine Umstellungsstrategie von PI/r auf DTG für vor einer viral supprimierten Behandlung erfahrene Patienten bewertet, bei denen eine frühere Erstlinientherapie, bestehend aus einem NNRTI + NRTIs, versagt hat. Wenn sich herausstellt, dass eine solche Strategie dem aktuellen Behandlungsstandard nicht unterlegen ist, hätte dies erhebliche Auswirkungen auf die derzeitige Verbreitung von Regimen in Kenia und ähnlichen Umgebungen und würde einen Übergang von fast 75 % der derzeitigen Zweitlinienpatienten von PI/r ermöglichen -basierte auf DTG-basierte Zweitlinie mit niedrigeren Kosten, verbesserter Verträglichkeit, verringertem Toxizitätsrisiko, verringertem Risiko von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und geringerer Pillenbelastung.

Zusammenfassung früherer Studien

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass eine Zweitlinientherapie mit Dolutegravir (DTG) + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs überlegen ist, nachdem eine Erstlinientherapie mit NNRTI + 2 NRTIs bei Vorhandensein eines voll aktiven NRTIs in der zweiten Therapie versagt hat Linie (ca. 2019). Die Studie schloss Patienten aus, die keinen voll aktiven NRTI für die Zweitlinienbehandlung hatten, sodass die Ergebnisse nur direkt auf Szenarien angewendet werden können, in denen man die Aktivität der NRTIs nach einem Erstlinienversagen zuverlässig vorhersagen kann oder in denen DRT-Ergebnisse verfügbar sind.

Die kenianischen nationalen ARV-Richtlinien empfehlen außerdem, dass Patienten mit einer alternativen Erstlinientherapie, entweder auf NNRTI- oder PI/r-Basis, mit virologischer Suppression auf DTG/TDF/3TC umgestellt werden sollten. Der Beweis für diese Strategie stammt aus zwei Studien, die zeigen, dass die Umstellung von viral supprimierten Patienten auf DTG-basierte Erstlinientherapien mit einer nicht minderwertigen Virussuppression, verbesserter Patientenzufriedenheit und verbesserten Lipidprofilen verbunden war

In die NEAT022-Studie rekrutierten die Prüfärzte ältere Personen oder Personen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Auswirkung eines Wechsels von einem geboosterten PI zu Dolutegravir zu analysieren. Die Teilnehmer hatten HIV-RNA supprimiert, während sie einen geboosterten PI und zwei NRTIs einnahmen, ohne dokumentierte NRTI-Resistenzmutationen oder früheres virologisches Versagen. Alle Teilnehmer waren über 50 Jahre alt oder hatten ein von Framingham geschätztes 10-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse von mehr als 10 %. 415 Personen wurden randomisiert, um zwei NRTIs plus einen geboosterten PI fortzusetzen oder auf Dolutegravir umzustellen, während sie dieselben NRTIs beibehielten. Nach 48 Wochen behielten 97,5 % der Personen im geboosterten PI-Arm die virologische Suppression im Vergleich zu 94,5 % im Dolutegravir-Switch-Arm (ein statistisch nicht signifikanter Unterschied). Insbesondere die Lipidparameter und das kardiovaskuläre Risiko verbesserten sich im Switch-Arm signifikant.

Hypothese Die Umstellung von virologisch supprimierten, INSTI-naiven HIV-1-positiven Erwachsenen (≥ 18 Jahre) auf PI/r-basierte Zweitlinien-ARV-Schemata ist der Fortsetzung des PI/r-basierten Regimes nicht unterlegen, bestimmt durch das Entwicklungsrisiko virologisches Versagen nach 48 Wochen.

Primäres Ziel Bewertung der Nichtunterlegenheit der Umstellung auf ein DTG-haltiges Regime im Vergleich zur Beibehaltung eines PI/r-haltigen Zweitlinien-Regimes bei virologisch supprimierten, INSTI-naiven HIV-1-positiven Erwachsenen (≥ 18 Jahre), bestimmt durch HIV-Infektion -1 RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 48.

Sekundäre Ziele Bewertung der Auswirkung der Umstellung auf DTG auf die Entwicklung eines virologischen Versagens in Woche 24 Bewertung der Auswirkung der Umstellung auf DTG auf die Aufrechterhaltung der virologischen Suppression in Woche 24 und 48 Bewertung der Auswirkung der Umstellung auf DTG auf die Veränderung der CD4-Zahl bei Wochen 24 und 48 Bewertung der Auswirkungen der Umstellung auf DTG auf die Veränderung des kardiovaskulären Risikos, bestimmt durch Veränderung der Lipidwerte (Gesamtcholesterin, LDL, HDL, Triglyceride und TC:HDL-Verhältnis) in Woche 24 und 48 und Veränderung des Nüchternblutzuckers in Woche 24 und 48 Untersuchung der Auswirkung des Wechsels auf DTG auf die Veränderung anthropometrischer Messungen (Gewicht, Body-Mass-Index, Taillen-Hüft-Verhältnis, Taillenumfang) Untersuchung der Auswirkung des Wechsels auf DTG auf Sicherheit und Verträglichkeit Untersuchung der Auswirkung des Umstiegs auf DTG aufgrund der Patientenzufriedenheit, wie durch den Fragebogen zur Zufriedenheit mit der HIV-Behandlung festgestellt Um zu untersuchen, ob sich die Ergebnisse basierend auf dem verwendeten PI/r unterscheiden Um zu untersuchen, ob sich die Ergebnisse basierend auf dem verwendeten NRTI unterscheiden (TDF, ABC oder AZT) Um zu untersuchen, ob die Ergebnisse unterscheiden sich bei Patienten, die NRTIs aus klinischen Gründen während der Studie wechseln, im Vergleich zu Patienten, die NRTIs während der Studie nicht wechseln. Um zu untersuchen, ob sich die Ergebnisse unterscheiden, je nachdem, ob die NRTIs von der Erstlinientherapie auf die Zweitlinientherapie umgestellt wurden. Zur Beschreibung der genotypischen Resistenzmuster für Teilnehmer treffen protokolldefiniertes virologisches Versagen

Studiendesign Dies ist eine unverblindete, randomisierte, nicht unterlegene, multizentrische Studie über 48 Wochen, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Wechsels von einem Zweitlinien-ARV-Regime, das einen Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor plus 2 NRTIs enthält, zu DTG plus 2 NRTIs beschreibt bei Patienten, die mindestens 12 Wochen lang eine virologische Suppression erreicht haben und ohne vorherige Exposition gegenüber INSTI. Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn randomisiert, um auf ihrem Vorregistrierungs-PI / r zu bleiben oder zu DTG zu wechseln. Die Teilnehmer werden die NRTIs aus ihrem Vorregistrierungsschema in beiden Armen fortsetzen.

Forschungsverfahren Studienbesuche finden zum Screening, zu Studienbeginn und in den Wochen 4, 12, 24, 36 und 48 statt (mit einer 4-wöchigen Verlängerung, die für die Bestätigung der HIV-1-RNA-Spiegel innerhalb des FDA-Schnappschussfensters erforderlich ist).

Die HIV-1-RNA-Viruslast wird beim Screening und in den Wochen 4, 12, 24 und 48 durchgeführt. Wenn HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml beträgt, wird mindestens zwei Wochen nach dem nachweisbaren Ergebnis ein Wiederholungstest durchgeführt, um das virologische Versagen zu bestätigen. Ein wiederholtes HIV-1-RNA-Ergebnis von ≥ 50 Kopien/ml bestätigt das protokolldefinierte virologische Versagen (PDVF) und es werden genotypische Resistenztests durchgeführt.

Andere routinemäßige Studienuntersuchungen umfassen CD4, vollständiges Blutbild, Serumkreatinin, Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Gesamtcholesterin, HDL, LDL, Triglyceride, HBsAg, Serumglukose, Fragebögen zur Patientenzufriedenheit (HIVTSQ) und Urinschwangerschaftstest bei Frauen mit Kindern -tragfähiges Potenzial. Unter mildernden Umständen, wie Reisebeschränkungen oder Schließungen von Einrichtungen aufgrund des Risikos einer COVID-19-Infektion oder anderer unvorhergesehener Ereignisse, können Telefonanrufe genutzt werden, um so viele Informationen wie möglich zu den CRFs für die geplanten Studienbesuche und Vorkehrungen für das Labor zu vervollständigen Proben, die am oder in der Nähe des Hauses des Probanden entnommen werden sollen.

Einem Teilnehmer steht es frei, jederzeit von der Studie zurückzutreten. Darüber hinaus können die Prüfärzte aus Gründen der medizinischen Vorsicht entscheiden, die Studienmedikation abzusetzen. Diese Teilnehmer werden bis zu 48 Wochen beobachtet.

Wenn bei einem Teilnehmer PDVF auftritt (zwei aufeinanderfolgende HIV-1-RNA-Spiegel von 50 Kopien/ml oder mehr im Abstand von mindestens 14 Tagen), muss der PI/Co-PI der Studie unverzüglich für Managementempfehlungen informiert werden, die genotypische Arzneimittelresistenztests umfassen . Die Teilnehmer werden gebeten, an allen Studienbesuchen teilzunehmen.

Die Studienmedikation kann auch in den folgenden Fällen abgesetzt werden:

Wenn der Teilnehmer seine Einwilligung widerruft. Wenn der Teilnehmer aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen oder Toxizität einen Ersatz des PI/r oder DTG benötigt. Änderungen an den NRTIs sind zulässig, wenn dies klinisch indiziert ist, und Änderungen innerhalb der PI/r-Klasse (z. B. von LPV/r zu ATV/r) sind zulässig, wenn dies aufgrund nationaler Lieferkettenbeschränkungen erforderlich ist. Dosisanpassungen, die zur Behandlung von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln erforderlich sind, sind gemäß der Produktmonographie für das Arzneimittel zulässig, wenn die Prüfärzte dies im Interesse des Patienten (d. h. interkurrente Erkrankung, inakzeptable Toxizität), dass es für sie am besten ist, die Studienmedikation abzusetzen

Einer weiblichen Probandin, die DTG erhält und während der Studie schwanger wird, muss ihr DTG sofort abgesetzt werden, um eine weitere Exposition gegenüber dem Embryo/Fötus zu verhindern. Ausnahmen können mit Ethik und ViiV in Situationen besprochen werden, in denen die Vorteile einer Fortsetzung der DTG-Behandlung für die schwangere Frau die potenziellen Risiken überwiegen.

Um das Risiko für Probanden, Studienpersonal und anderes Personal an den Studienzentren zu minimieren, werden Vorkehrungen getroffen, um das Risiko einer COVID-19-Übertragung in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Gesundheitsministeriums und den Leitlinien des Ethikprüfungsausschusses zu verringern.

Quelle und Dosis der Produkte

Die Teilnehmer werden randomisiert, um ihren PI/r vor der Registrierung fortzusetzen oder von PI/r zu DTG zu wechseln, während sie die NRTIs aus dem Regime vor der Registrierung fortsetzen. Änderungen an den NRTIs sind während des gesamten Studienzeitraums nur für klinische Indikationen zulässig. Änderungen innerhalb der PI/r-Klasse sind zulässig (z. B. von LPV/r zu ATV/r), wenn dies aufgrund von Einschränkungen in der nationalen Lieferkette erforderlich ist.

ARVs werden allen Teilnehmern über den nationalen kenianischen ARV-Versorgungsänderungsmechanismus zur Verfügung gestellt, der generische Kombinationen mit fester Dosis verwendet, sofern verfügbar. Für Teilnehmer, die für den Wechsel von PI/r+ABC/3TC zu DTG+ABC/3TC randomisiert werden, wird ViiV die Fixdosis-Kombination von DTG/ABC/3TC in einer Tablette in der kommerziellen Form von Triumeq® bereitstellen.

Teilnehmer, die für die Einnahme von DTG randomisiert wurden, nehmen einmal täglich eine 50-mg-Tablette ein, entweder als einzelne Tablette in Kombination mit einer separaten Kombinationstablette mit fester Dosis von NRTIs oder als Teil einer Kombination mit fester Dosis von 50 mg DTG und den NRTIs. wie verfügbar durch die nationale Versorgungsänderung oder durch ViiV (im Fall von DTG/ABC/3TC).

Die Teilnehmer erhalten zu Studienbeginn eine 4-Wochen-Versorgung mit ARVs, in Woche 4 eine 8-Wochen-Versorgung und in den Wochen 12, 24 und 36 eine 12-Wochen-Versorgung.

Anzahl und Art der Teilnehmer

Die erwartete Stichprobengröße beträgt 766 Teilnehmer (383 pro Studienarm). Die Berechnung der Probengröße basiert auf dem primären Endpunkt von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 48 unter Verwendung der FDA-Schnappschussmethode für die Intent-to-Treat-Exponierte (ITT-E)-Population. Bei der Berechnung der Stichprobengröße wird davon ausgegangen, dass der tatsächliche Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den Behandlungsarmen null beträgt und dass die virologische Gesamtversagensrate in Woche 48 3 % beträgt. Insgesamt 766 Teilnehmer (383 Teilnehmer pro Studienarm) müssen für den DTG-Arm im Vergleich zum Kontrollarm eine Power von mindestens 90 % aufweisen, um die Nicht-Unterlegenheit bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 2,5 % und nicht Minderwertigkeitsmarge von 4 %.

Studienort:

Alle Studienorte befinden sich in Kenia und umfassen: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital und Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.