二线转用多替拉韦研究 (2SD)

研究背景及目的：

当前的肯尼亚国家抗逆转录病毒 (ARV) 指南建议，在基于 NNRTI 的一线治疗方案失败后，患者应转向利托那韦增强型蛋白酶抑制剂 (PI/r) + 2 核苷逆转录抑制剂二线治疗方案。 几项随机试验支持这种排序，即使没有耐药性测试结果来指导二线 NRTIs 的选择。 十多年来，肯尼亚指南一直推荐基于 PI/r 的二线治疗方案，基本上肯尼亚的所有二线患者目前都在接受基于 PI/r 的治疗方案，其中约 75% 的患者目前病毒受到抑制。

药物负担、长期毒性、耐受性挑战、药物相互作用和含 PI/r 方案的成本较高是肯尼亚和撒哈拉以南非洲大部分地区目前二线方案的相当大的缺点。 在结核病 (TB) 高患病率的情况下，潜在的药物相互作用的影响是相当大的，需要使用利托那韦超级增强 PI，利托那韦有毒且耐受性差，只能发现 LPV/r 的药物水平足够，但不适用于 ATV/r 或 DRV/r，或者使用未与其他抗分枝杆菌药物共同配制的利福布丁，会导致高药丸负担，影响依从性。 肯尼亚的利福布丁供应一直不稳定。

没有研究评估过从 PI/r 到 DTG 的转换策略，用于病毒抑制治疗经验丰富的患者，这些患者之前的一线治疗方案（包括 NNRTI + NRTIs）失败了。 如果发现这种策略不劣于当前的护理标准，它将对肯尼亚和类似环境中当前的治疗方案分布产生重大影响，使目前近 75% 的二线患者能够从 PI/r 过渡以 DTG 为基础的二线药物具有更低的成本、更高的耐受性、更低的毒性风险、更低的药物相互作用风险和更低的药丸负担。

以往研究总结

最近的一项研究表明，在 NNRTI + 2 NRTIs 的一线方案失败后，在第二个完全活性 NRTIs 的情况下，dolutegravir (DTG) + 2 NRTIs 的二线方案优于 LPV / r + 2 NRTIs线（约 2019 年）。 该研究排除了二线没有完全活性 NRTI 的患者，因此结果只能直接应用于可以可靠地预测一线失败后 NRTI 活性或 DRT 结果可用的情况。

肯尼亚国家 ARV 指南还建议，采用替代一线方案（基于 NNRTI 或基于 PI/r）且病毒学抑制的患者应改用 DTG/TDF/3TC。 该策略的证据来自两项研究，表明将病毒抑制患者转换为基于 DTG 的一线方案与非劣质病毒抑制、患者满意度提高和血脂状况改善相关

在 NEAT022 研究中，研究人员招募了老年人或心血管疾病高危人群，目的是分析从增强 PI 到多替拉韦的疗效和影响。 参与者在服用增强型 PI 和两种 NRTI 的同时抑制了 HIV RNA，没有记录的 NRTI 抗性突变或先前的病毒学失败。 所有参与者都超过 50 岁或 Framingham 估计 10 年心血管事件风险大于 10%。 415 人被随机分配继续两种 NRTI 加一种增强的 PI 或改用多替拉韦，同时维持相同的 NRTI。 48 周后，加强 PI 组中 97.5% 的个体保持病毒学抑制，而多替拉韦转换组中为 94.5%（非统计学显着差异）。 值得注意的是，转换组的血脂参数和心血管风险显着改善。

假设 在基于 PI/r 的二线抗逆转录病毒治疗方案中，病毒学抑制的 INSTI-naïve HIV-1 阳性成人（≥ 18 岁）的转换不劣于继续基于 PI/r 的方案，这取决于发展风险48 周病毒学失败。

主要目标 评估转换为含 DTG 的方案相对于维持含 PI/r 的二线方案的非劣效性，在病毒学抑制的、未接受 INSTI 治疗的 HIV-1 阳性成人（≥ 18 岁）中通过感染 HIV 确定-1 第 48 周时 RNA ≥ 50 拷贝/ml。

次要目标 评估转用 DTG 对第 24 周病毒学失败发展的影响 评估转用 DTG 对第 24 周和第 48 周维持病毒学抑制的影响 评估转用 DTG 对第 24 周时 CD4 计数变化的影响第 24 周和第 48 周评估转用 DTG 对心血管风险变化的影响，心血管风险变化由第 24 周和第 48 周时血脂值（总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯和 TC:HDL 比率）的变化以及空腹血糖的变化决定在第 24 周和第 48 周 研究切换到 DTG 对人体测量值（体重、体重指数、腰臀比、腰围）变化的影响 研究切换到 DTG 对安全性和耐受性的影响 研究影响根据 HIV 治疗满意度调查表确定的患者满意度转换为 DTG 调查结果是否因所用 PI/r 而不同 调查结果是否因所用 NRTI（TDF、ABC 或 AZT）而异 调查结果是否不同在研究期间因临床原因转换 NRTIs 的患者与在研究期间不转换 NRTIs 的患者不同 研究结果是否因 NRTIs 从一线改为二线而不同 描述基因型耐药模式参与者遇到协议定义的病毒学失败

研究设计 这是一项为期 48 周的开放标签、随机、非劣效性、多中心试验，描述了从包含利托那韦增强蛋白酶抑制剂加 2 种 NRTIs 的二线 ARV 方案转换为 DTG 加 2 种 NRTIs 的疗效和安全性在达到病毒学抑制至少 12 周且之前未接触 INSTI 的患者中。 参与者将在基线时随机分配，以保持其注册前的 PI/r 或切换到 DTG。 参与者将在双臂中继续他们的注册前方案中的 NRTIs。

研究程序 研究访问将在筛选、基线和第 4、12、24、36 和 48 周进行（根据需要延长 4 周以确认 FDA 快照窗口内的 HIV-1 RNA 水平）。

HIV-1 RNA 病毒载量将在筛选时以及第 4、12、24 和 48 周进行。 如果 HIV-1 RNA ≥ 50 拷贝/ml，则将在可检测结果至少两周后进行重复测试，以确认病毒学失败。 ≥ 50 拷贝/ml 的重复 HIV-1 RNA 结果被确认为协议定义的病毒学失败 (PDVF)，将进行基因型耐药性测试。

其他常规研究调查将包括 CD4、全血细胞计数、血清肌酐、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、乙肝表面抗原、血糖、患者满意度问卷 (HIVTSQ) 以及儿童女性的尿妊娠试验-轴承潜力。 在情有可原的情况下，例如由于 COVID-19 感染或其他意外事件的风险而导致旅行限制或设施关闭，可以使用电话在 CRF 上完成尽可能多的信息，以完成预定的研究访问，以及实验室的安排在受试者家中或附近采集的样本。

参与者可以随时退出研究。 此外，出于医学审慎的原因，研究者可能会决定停止研究药物。 这些参与者将被跟踪到 48 周。

如果任何参与者经历 PDVF（至少相隔 14 天连续两次 HIV-1 RNA 水平达到 50 拷贝/毫升或更高），必须立即通知研究 PI/co-PI 以获得管理建议，其中包括基因型耐药性测试. 参与者将被要求参加所有的研究访问。

在下列情况下也可能会停用研究药物：

如果参与者撤回同意 如果参与者由于药物相互作用或毒性需要更换 PI/r 或 DTG。 如果有临床指征，则允许对 NRTI 进行更改，如果由于国家供应链限制而需要，则允许在 PI/r 类别内进行更改（例如，从 LPV/r 到 ATV/r）。 允许根据药物的产品专论进行管理药物相互作用所需的剂量调整 如果研究人员考虑到受试者的利益（即 并发疾病，不可接受的毒性），他们最好停止研究药物 受试者未能遵守方案要求，包括依从性差，或未能与研究人员合作

接受 DTG 的女性受试者如果在研究期间怀孕，则必须立即撤回 DTG 以避免进一步暴露于胚胎/胎儿。 如果孕妇继续使用 DTG 的好处超过潜在风险，则可以与 Ethics 和 ViiV 讨论例外情况。

为了最大限度地降低受试者、研究人员和研究地点其他工作人员的风险，将根据卫生部指南和伦理审查委员会的指导采取预防措施，以降低 COVID-19 传播的风险。

产品来源及剂量

参与者将被随机分配以继续他们的注册前 PI/r 或从 PI/r 切换到 DTG，同时从注册前方案继续 NRTIs。 在整个研究期间，仅允许针对临床适应症对 NRTI 进行更改。 如果国家供应链的限制要求，允许在 PI/r 类别内进行更改（例如从 LPV/r 到 ATV/r）。

ARV 将通过肯尼亚国家 ARV 供应变更机制提供给所有参与者，该机制在可用时使用通用固定剂量组合。 对于随机从 PI/r+ABC/3TC 切换到 DTG+ABC/3TC 的参与者，ViiV 将以 Triumeq ®的商业形式提供 DTG/ABC/3TC 的单片固定剂量组合。

随机服用 DTG 的参与者将每天服用一次 50 mg 片剂，作为单独的片剂与 NRTIs 的单独固定剂量组合片剂组合或作为 DTG 50 mg 和 NRTIs 的固定剂量组合的一部分，可通过国家供应变更或 ViiV（​​在 DTG/ABC/3TC 的情况下）获得。

参与者将在基线时获得 4 周的抗逆转录病毒药物供应，在第 4 周获得 8 周的供应，并在第 12、24 和 36 周获得 12 周的供应。

参与者的数量和类型

预期样本量为 766 名参与者（每个研究组 383 名）。 样本量计算基于第 48 周时 HIV-1 RNA ≥ 50 拷贝/ml 的主要终点，使用 FDA 快照方法对意向治疗暴露 (ITT-E) 人群进行计算。 样本量计算假设治疗组之间的真实疗效差异为零，并且在第 48 周时总体病毒学失败率为 3%。 与对照组相比，总共需要 766 名参与者（每个研究组 383 名参与者）提供至少 90% 的功效来证明 DTG 组的非劣效性，单侧显着性水平为 2.5%，非劣势为4%。

学习地点：

所有研究地点都在肯尼亚，包括：肯雅塔国家医院、锡卡 5 级医院、基安布 5 级医院和 Jaramogi Oginga Odinga 教学和转诊医院。