Második vonalbeli Váltás a Dolutegravir vizsgálatra (2SD)

A kutatás háttere és célja:

A jelenlegi Kenya National Antiretroviral (ARV) iránymutatások azt javasolják, hogy az NNRTI-alapú első vonalbeli kezelés sikertelensége után a betegek áttérjenek a ritonavirrel megerősített proteáz inhibitor (PI/r) + 2 nukleozid reverz transzkriptum gátló második vonalbeli kezelési rendjére. Számos randomizált vizsgálat támogatja ezt a szekvenálást, még akkor is, ha a második vonalbeli NRTI-k kiválasztását irányító gyógyszerrezisztencia-teszt eredményei nem támasztják alá. A kenyai irányelvek több mint egy évtizede PI/r-alapú másodvonalbeli kezelést javasolnak, és lényegében minden kenyai másodvonalbeli beteg PI/r-alapú kezelést kap, és ezeknek a betegeknek körülbelül 75%-a jelenleg vírusszuppresszált állapotban van.

A tabletták terhe, a hosszú távú toxicitás, a tolerálhatósági kihívások, a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások és a PI/r-tartalmú kezelések magasabb költsége jelentős hátrányai a jelenlegi második vonalbeli kenyai és Afrika szubszaharai részének. A tuberkulózis (TB) magas prevalenciájával összefüggésben a potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások jelentős hatást fejtenek ki, ami megköveteli a PI rendkívüli fokozását ritonavirrel, amely toxikus és rosszul tolerálható, és csak az LPV/r megfelelő gyógyszerszintjét eredményezi, de nem ATV/r-re vagy DRV/r-re, vagy olyan rifabutint használnak, amely nincs más anti-mikobaktérium-ellenes szerrel együtt formulázva, és amely a tabletták adherenciáját befolyásoló nagy terhelést okoz. A rifabutin-ellátás megbízhatatlan volt Kenyában.

Egyetlen tanulmány sem értékelte a PI/r-ről DTG-re való váltási stratégiát olyan vírusszuppresszált kezelésben részesült betegek esetében, akiknél a korábbi, NNRTI + NRTI-kből álló első vonalbeli kezelés sikertelen volt. Ha bebizonyosodik, hogy egy ilyen stratégia nem rosszabb a jelenlegi ellátási színvonalnál, az jelentős hatással lenne a jelenlegi kenyai kezelési rend eloszlására és hasonló körülmények között, lehetővé téve a jelenlegi másodvonalbeli betegek közel 75%-ának átállását a PI/r-ről. - DTG-alapú második vonalra épül, alacsonyabb költséggel, jobb tolerálhatósággal, csökkentett toxicitási kockázattal, csökkentett gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kockázatával és alacsonyabb tablettaterheléssel.

Korábbi tanulmányok összefoglalása

Egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a dolutegravir (DTG) + 2 NRTI-k második vonalbeli sémája jobb, mint az LPV/r + 2 NRTI-k, miután az első vonalbeli NNRTI + 2 NRTI-k rendje sikertelen volt egy teljesen aktív NRTI jelenlétében a másodikban. sor (2019 körül). A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek nem volt teljesen aktív második vonalbeli NRTI-je, így az eredmények csak olyan forgatókönyvekre alkalmazhatók közvetlenül, ahol megbízhatóan megjósolható az NRTI-k aktivitása az első vonalbeli sikertelenség után, vagy ahol rendelkezésre állnak a DRT-eredmények.

A Kenya National ARV Guidelines azt is javasolja, hogy a virológiai szuppresszióval rendelkező, alternatív első vonalbeli, akár NNRTI-alapú, akár PI/r-alapú kezelést kapó betegeket DTG/TDF/3TC-re kell váltani. Ennek a stratégiának a bizonyítéka két tanulmányból származik, amelyek azt mutatják, hogy a vírusszuppresszált betegek DTG-alapú első vonalbeli kezelésre való átállása nem rosszabb vírusszuppresszióval, jobb betegelégedettséggel és jobb lipidprofilokkal járt együtt.

A NEAT022 vizsgálatba a kutatók idősebb egyéneket vagy olyan személyeket vontak be, akiknél magas a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, azzal a céllal, hogy elemezzék a megerősített PI-ről a dolutegravirra való váltás hatékonyságát és hatását. A résztvevők szuppresszálták a HIV RNS-t, miközben megerősített PI-t és két NRTI-t szedtek, dokumentált NRTI-rezisztencia mutációk vagy korábbi virológiai kudarc nélkül. Minden résztvevő 50 év feletti volt, vagy Framingham becslése szerint a kardiovaszkuláris események 10 éves kockázata több mint 10%. 415 személyt randomizáltak arra, hogy folytassák két NRTI-t és egy megerősített PI-t, vagy váltsanak át dolutegravirra, miközben ugyanazokat az NRTI-ket. 48 hét elteltével a megerősített PI-karban az egyének 97,5%-a fenntartotta a virológiai szuppressziót, szemben a dolutegravir-váltó kar 94,5%-ával (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Nevezetesen, a lipid paraméterek és a kardiovaszkuláris kockázat jelentősen javult a váltó karban.

Hipotézis A virológiailag szuppresszált, INSTI-naív HIV-1 pozitív felnőttek (≥ 18 éves) PI/r-alapú második vonalbeli ARV-kezelést kapó váltása nem rosszabb, mint a PI/r-alapú kezelés folytatása, amit a kialakulás kockázata határoz meg. virológiai kudarc 48 hétig.

Elsődleges cél Annak értékelése, hogy a DTG-t tartalmazó kezelési rendre való váltás nem rosszabb-e a PI/r-t tartalmazó második vonalbeli kezeléshez képest virológiailag szuppresszált, INSTI-naív HIV-1 pozitív felnőtteknél (≥ 18 évesnél), a HIV-fertőzés alapján meghatározottak szerint. -1 RNS ≥ 50 kópia/ml a 48. héten.

Másodlagos célok Felmérni a DTG-re való átállás hatását a virológiai kudarc kialakulására a 24. héten. A DTG-re való átállás hatásának felmérése a virológiai szuppresszió fenntartására a 24. és 48. héten. Felmérni a DTG-re váltás hatását a CD4-szám változására 24. és 48. hét A DTG-re való átállás hatásának felmérése a kardiovaszkuláris kockázat változására, amelyet a lipidértékek (teljes koleszterin, LDL, HDL, trigliceridek és TC:HDL arány) változása határoz meg a 24. és 48. héten, valamint az éhomi vércukorszint változása. a 24. és 48. héten A DTG-re való átállás hatásának vizsgálata az antropometriai mérések változására (tömeg, testtömeg-index, derék-csípő arány, derékbőség) A DTG-re való átállás biztonságra és tolerálhatóságra gyakorolt ​​hatásának vizsgálata A hatás vizsgálata a HIV-kezeléssel való elégedettség kérdőíve által meghatározott DTG-re való átállás vizsgálata a használt PI/r alapján. Annak vizsgálata, hogy az eredmények eltérnek-e az alkalmazott NRTI (TDF, ABC vagy AZT) alapján. különbözik azoknál a betegeknél, akik klinikai okokból NRTI-t váltanak a vizsgálat során, mint a betegeknél, akik nem váltottak NRTI-t a vizsgálat során. Annak vizsgálata, hogy az eredmények eltérnek-e attól függően, hogy az NRTI-ket első vonalbeliről második vonalbelire változtatták-e. A genotípusos rezisztencia mintázatának leírása protokollban meghatározott virológiai kudarcot mutató résztvevők

A vizsgálat felépítése Ez egy nyílt elrendezésű, randomizált, nem inferioritású, többközpontú, 48 héten át tartó vizsgálat, amely leírja a ritonavirrel fokozott proteázgátlót és 2 NRTI-t tartalmazó második vonalbeli ARV-sémáról DTG plusz 2 NRTI-re való átállás hatékonyságát és biztonságosságát. legalább 12 hétig tartó virológiai szuppressziót elért betegeknél, akiknél korábban nem részesültek INSTI-expozícióban. A résztvevőket az alaphelyzetben véletlenszerű besorolásra osztják, hogy továbbra is az előzetes regisztrációs PI/r-ben maradjanak, vagy áttérjenek a DTG-re. A résztvevők mindkét karon folytatják az NRTI-ket a beiratkozás előtti kezelési rendjükből.

Kutatási eljárások A tanulmányi látogatásokra a szűréskor, a kiinduláskor és a 4., 12., 24., 36. és 48. héten kerül sor (4 hetes meghosszabbítással, ha szükséges a HIV-1 RNS-szintek megerősítéséhez az FDA pillanatfelvételi ablakában).

A HIV-1 RNS vírusterhelést a szűréskor és a 4., 12., 24. és 48. héten végezzük el. Ha a HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml, akkor legalább két héttel a kimutatható eredmény után ismételt tesztet kell végezni a virológiai sikertelenség megerősítésére. A ≥ 50 kópia/ml ismételt HIV-1 RNS eredmény megerősítette a protokoll által meghatározott virológiai kudarcot (PDVF), és genotípusos rezisztencia vizsgálatot kell végezni.

Egyéb rutinvizsgálati vizsgálatok közé tartozik a CD4, a teljes vérkép, a szérum kreatinin, alanin aminotranszferáz, aszpartát aminotranszferáz, összkoleszterin, HDL, LDL, trigliceridek, HBsAg, szérum glükóz, betegelégedettségi kérdőív (HIVTSQ) és vizelet terhességi teszt gyermekkorú nőknél. -hordozó potenciál. Enyhítő körülmények között, például utazási korlátozások vagy létesítmények bezárása esetén a COVID-19 fertőzés kockázata vagy más váratlan események miatt, telefonhívásokkal a lehető legtöbb információt adják meg a tervezett tanulmányi látogatások CRF-jeiről és a laboratóriumi megállapodásokról. mintákat kell venni az alany otthonában vagy annak közelében.

A résztvevő bármikor kiléphet a vizsgálatból. Ezenkívül a vizsgálók orvosi körültekintési okokból dönthetnek úgy, hogy leállítják a vizsgálati gyógyszerek alkalmazását. Ezeket a résztvevőket 48 hétig követik.

Ha bármelyik résztvevő PDVF-et tapasztal (két egymást követő 50 kópia/ml vagy több HIV-1 RNS-szint, legalább 14 napos különbséggel), a vizsgálati PI/co-PI-t haladéktalanul tájékoztatni kell a kezelési javaslatokért, amelyek magukban foglalják a genotípusos gyógyszerrezisztencia vizsgálatot is. . A résztvevőket felkérik, hogy vegyenek részt minden tanulmányi látogatáson.

A vizsgálati gyógyszeres kezelést a következő esetekben is meg lehet szakítani:

Ha a résztvevő visszavonja hozzájárulását Ha a résztvevő a PI/r vagy a DTG helyettesítését igényli gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vagy toxicitás miatt. Az NRTI-k módosítása megengedett, ha klinikailag indokolt, és a PI/r osztályon belüli változtatások (például LPV/r-ről ATV/r-re) megengedettek, ha erre a nemzeti ellátási lánc korlátai miatt van szükség. A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kezeléséhez szükséges dózismódosítások megengedettek a gyógyszer termékmonográfiája alapján, ha a vizsgálók az alany érdekét (pl. interkurrens betegség, elfogadhatatlan toxicitás), hogy a legjobb, ha abbahagyják a vizsgálati gyógyszeres kezelést. Az alany nem felel meg a protokoll követelményeinek, beleértve a rossz adherenciát, vagy nem működik együtt a vizsgálókkal

A DTG-t kapó női alanytól, aki a vizsgálat során teherbe esik, azonnal le kell vonni a DTG-t az embrió/magzat további expozíciójának kiküszöbölése érdekében. Kivételekről lehet beszélni az Ethics-szel és a ViiV-vel olyan helyzetekben, amikor a terhes nő DTG kezelésének folytatása előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat.

Az alanyok, a vizsgálati személyzet és a vizsgálati helyszíneken dolgozó egyéb személyzet kockázatának minimalizálása érdekében óvintézkedéseket tesznek a COVID-19 átvitelének kockázatának csökkentése érdekében, összhangban az Egészségügyi Minisztérium iránymutatásaival és az Etikai Felülvizsgálati Bizottság útmutatásaival.

A termékek forrása és adagja

A résztvevőket véletlenszerűen kiválasztják, hogy folytassák az előzetes beiratkozási PI/r-t, vagy váltsanak PI/r-ről DTG-re, miközben folytatják az NRTI-ket az előzetes beiratkozási rendből. Az NRTI-k módosítása a vizsgálati időszak alatt csak klinikai indikációk esetén megengedett. A PI/r osztályon belüli változtatások megengedettek (pl. LPV/r-ről ATV/r-re), ha a nemzeti ellátási lánc korlátozásai ezt megkövetelik.

Az ARV-ket minden résztvevő számára biztosítják a kenyai nemzeti antiretrovirális reprodukciós kínálat változtatási mechanizmusán keresztül, amely általános fix dózisú kombinációkat használ, ha rendelkezésre állnak. A PI/r+ABC/3TC-ről DTG+ABC/3TC-re véletlenszerűen kiválasztott résztvevők számára a ViiV a DTG/ABC/3TC egytabletta fix dózisú kombinációját biztosítja a Triumeq® kereskedelmi formájában.

Azok a résztvevők, akiket randomizáltak DTG szedésére, egy 50 mg-os tablettát vesznek be naponta egyszer, vagy egyetlen tablettát egy különálló fix dózisú kombinációs NRTI-tablettával kombinálva, vagy az 50 mg-os DTG és az NRTI-k fix dózisú kombinációjának részeként, az országos kínálatváltozáson vagy a ViiV-n keresztül elérhető (DTG/ABC/3TC esetén).

A résztvevők 4 hetes ARV-t kapnak a kiinduláskor, 8 heti adagot a 4. héten, és 12 hetes ellátást a 12., 24. és 36. héten.

Résztvevők száma és típusa

A várható mintanagyság 766 résztvevő (vizsgálati csoportonként 383). A mintanagyság számítása a HIV-1 RNS elsődleges végpontján alapul, amely ≥ 50 kópia/ml volt a 48. héten, az FDA pillanatfelvételi módszerével az Intent-to-Treat Exposed (ITT-E) populációhoz. A mintanagyság számítása azt feltételezi, hogy a tényleges különbség a kezelési karok hatékonyságában nulla, és a teljes virológiai sikertelenség aránya 3% a 48. héten. Összesen 766 résztvevőnek (vizsgálati karonként 383 résztvevőnek) legalább 90%-os teljesítményt kell biztosítania annak bizonyításához, hogy a DTG-kar nem alacsonyabb rendű, mint a kontrollkarnál, 2,5%-os egyoldalú szignifikanciaszinttel és nem 4%-os alsóbbrendűségi ráta.

Tanulmányi hely:

Az összes vizsgálati helyszín Kenyában található, és a következőket tartalmazza: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital és Jaramogi Oginga Odinga Oktató és Referral Hospital.