Zmiana drugiego rzutu na badanie z dolutegrawirem (2SD)

Tło i cel badań:

Aktualne krajowe wytyczne dotyczące leków przeciwretrowirusowych (ARV) w Kenii zalecają, aby po niepowodzeniu schematu pierwszego rzutu opartego na NNRTI pacjenci przechodzili na schemat drugiego rzutu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem (PI/r) + 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptu. Kilka randomizowanych badań potwierdza to sekwencjonowanie, nawet bez wyników testów lekooporności, które mogłyby kierować wyborem drugiego rzutu NRTI. Wytyczne Kenii zalecają schematy drugiego rzutu oparte na PI/r od ponad dekady i zasadniczo wszyscy pacjenci drugiego rzutu w Kenii są obecnie na schematach opartych na PI/r, przy czym około 75% tych pacjentów ma obecnie supresję wirusa.

Obciążenie pigułkami, długoterminowa toksyczność, wyzwania związane z tolerancją, interakcje lek-lek i wyższy koszt schematów zawierających PI/r to znaczne wady obecnych schematów drugiego rzutu w Kenii i dużej części Afryki Subsaharyjskiej. W kontekstach o wysokiej częstości występowania gruźlicy (TB) wpływ potencjalnych interakcji międzylekowych jest znaczny i wymaga albo bardzo silnego wzmocnienia PI za pomocą rytonawiru, który jest toksyczny i źle tolerowany i skutkuje jedynie odpowiednimi poziomami leku dla LPV/r, ale nie dla ATV/r lub DRV/r lub stosowanie ryfabutyny, która nie jest połączona z innymi środkami przeciwbakteryjnymi i prowadzi do dużego obciążenia pigułkami wpływającego na przestrzeganie zaleceń. Zaopatrzenie w ryfabutynę w Kenii było zawodne.

Żadne badanie nie oceniało zmiany strategii z PI/r na DTG u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni z supresją wirusa, u których nie powiódł się wcześniejszy schemat leczenia pierwszego rzutu składający się z NNRTI + NRTI. Jeśli okaże się, że taka strategia nie jest gorsza od obecnego standardu opieki, miałoby to poważne implikacje dla obecnej dystrybucji schematów w Kenii i podobnych warunkach, umożliwiając przejście prawie 75% obecnych pacjentów drugiej linii z PI / r oparty na DTG do drugiego rzutu opartego na DTG przy niższych kosztach, lepszej tolerancji, zmniejszonym ryzyku toksyczności, zmniejszonym ryzyku interakcji lek-lek i mniejszym obciążeniu pigułkami.

Podsumowanie poprzednich badań

Niedawne badanie wykazało, że schemat drugiego rzutu dolutegrawiru (DTG) + 2 NRTI jest lepszy niż LPV/r + 2 NRTI po niepowodzeniu schematu pierwszego rzutu NNRTI + 2 NRTI w obecności w pełni aktywnego NRTI w drugim linia (Aboud 2019). Z badania wykluczono pacjentów, którzy nie mieli w pełni aktywnych NRTI w drugiej linii, więc wyniki można bezpośrednio zastosować tylko do scenariuszy, w których można wiarygodnie przewidzieć aktywność NRTI po niepowodzeniu pierwszej linii lub gdzie dostępne są wyniki DRT.

Kenijskie krajowe wytyczne dotyczące ARV zalecają również, aby pacjenci otrzymujący alternatywny schemat pierwszego rzutu, oparty na NNRTI lub oparty na PI/r, z supresją wirusologiczną, powinni przejść na DTG/TDF/3TC. Dowody przemawiające za tą strategią pochodzą z dwóch badań wykazujących, że zmiana pacjentów z supresją wirusową na schematy pierwszego rzutu oparte na DTG była związana z niegorszą supresją wirusową, poprawą zadowolenia pacjentów i poprawą profili lipidowych

W badaniu NEAT022 badacze włączyli osoby starsze lub osoby z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w celu przeanalizowania skuteczności i wpływu zmiany ze wzmocnionego PI na dolutegrawir. Uczestnicy mieli supresję RNA HIV podczas przyjmowania wzmocnionego PI i dwóch NRTI, bez udokumentowanych mutacji oporności na NRTI lub wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego. Wszyscy uczestnicy byli w wieku powyżej 50 lat lub Framingham oszacował 10-letnie ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych większe niż 10%. 415 osób zostało losowo przydzielonych do kontynuowania dwóch NRTI plus wzmocnionego PI lub przejścia na dolutegrawir przy zachowaniu tych samych NRTI. Po 48 tygodniach 97,5% osób w grupie otrzymującej wzmocniony PI utrzymywało supresję wirusologiczną w porównaniu z 94,5% osób w grupie otrzymującej zmianę na dolutegrawir (różnica nieistotna statystycznie). Warto zauważyć, że parametry lipidowe i ryzyko sercowo-naczyniowe znacznie się poprawiły w ramieniu zmiany.

Hipoteza Zamiana dorosłych HIV-1 dodatnich (≥ 18 lat) z supresją wirusologiczną, wcześniej nieleczonych INSTI, na schematy ARV oparte na PI/r nie jest gorsza od kontynuacji schematu opartego na PI/r, na podstawie ryzyka rozwoju niepowodzenie wirusologiczne do 48 tygodnia.

Główny cel Ocena równoważności przejścia na schemat zawierający DTG w porównaniu z utrzymaniem schematu drugiego rzutu zawierającego PI/r u dorosłych pacjentów z supresją wirusologiczną, nieleczonych wcześniej INSTI HIV-1 dodatnich (w wieku ≥ 18 lat) na podstawie stwierdzenia zakażenia wirusem HIV -1 RNA ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu.

Cele drugorzędne Ocena wpływu przejścia na DTG na rozwój niepowodzenia wirusologicznego w 24. tygodniu Ocena wpływu przejścia na DTG na utrzymanie supresji wirusologicznej w 24. i 48. tygodniu Ocena wpływu przejścia na DTG na zmianę liczby CD4 w tygodnie 24. i 48. Ocena wpływu przejścia na DTG na zmianę ryzyka sercowo-naczyniowego na podstawie zmiany wartości lipidów (cholesterol całkowity, LDL, HDL, trójglicerydy i stosunek TC:HDL) w 24. i 48. tygodniu oraz zmiany stężenia glukozy we krwi na czczo w 24. i 48. tygodniu Zbadanie wpływu przejścia na DTG na zmianę pomiarów antropometrycznych (waga, wskaźnik masy ciała, stosunek talii do bioder, obwód talii) Zbadanie wpływu przejścia na DTG na bezpieczeństwo i tolerancję Zbadanie wpływu przejścia na DTG w zależności od zadowolenia pacjenta, zgodnie z kwestionariuszem satysfakcji z leczenia HIV Zbadanie, czy wyniki różnią się w zależności od zastosowanego PI/r Zbadanie, czy wyniki różnią się w zależności od zastosowanego NRTI (TDF, ABC lub AZT) Zbadanie, czy wyniki różnią się u pacjentów, którzy zmienili NRTI z powodów klinicznych podczas badania, w porównaniu z pacjentami, którzy nie zmienili NRTI podczas badania. Zbadanie, czy wyniki różnią się w zależności od tego, czy NRTI zostały zmienione z pierwszego rzutu na drugi. Opisanie wzorców genotypowej oporności na uczestnicy spotykający się z niepowodzeniem wirusologicznym zdefiniowanym w protokole

Projekt badania Jest to otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie typu non-inferiority, trwające 48 tygodni, opisujące skuteczność i bezpieczeństwo zmiany schematu leczenia przeciwretrowirusowego drugiego rzutu zawierającego wzmocniony rytonawirem inhibitor proteazy plus 2 NRTI na DTG plus 2 NRTI u pacjentów, u których uzyskano supresję wirusologiczną przez co najmniej 12 tygodni i bez wcześniejszej ekspozycji na INSTI. Uczestnicy zostaną przydzieleni losowo na początku badania, aby pozostali na swoim PI/r przed rejestracją lub przeszli na DTG. Uczestnicy będą kontynuować podawanie leków z grupy NRTI ze swojego schematu przed rejestracją w obu ramionach.

Procedury badawcze Wizyty studyjne będą odbywać się podczas badań przesiewowych, na początku badania oraz w tygodniach 4, 12, 24, 36 i 48 (z 4-tygodniowym przedłużeniem, jeśli jest to wymagane do potwierdzenia poziomów RNA HIV-1 w oknie migawki FDA).

Miano wirusa HIV-1 RNA zostanie wykonane podczas badania przesiewowego oraz w 4, 12, 24 i 48 tygodniu. Jeśli miano HIV-1 RNA wynosi ≥ 50 kopii/ml, powtórzony zostanie test co najmniej dwa tygodnie po uzyskaniu wykrywalnego wyniku w celu potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Powtórzony wynik RNA HIV-1 wynoszący ≥ 50 kopii/ml jest potwierdzony niepowodzeniem wirusologicznym zdefiniowanym w protokole (PDVF) i zostanie przeprowadzone badanie oporności genotypowej.

Inne rutynowe badania badawcze będą obejmować CD4, pełną morfologię krwi, kreatyninę w surowicy, aminotransferazę alaninową, aminotransferazę asparaginianową, cholesterol całkowity, HDL, LDL, trójglicerydy, HBsAg, stężenie glukozy w surowicy, kwestionariusze satysfakcji pacjenta (HIVTSQ) oraz test ciążowy z moczu u kobiet w wieku -potencjał nośny. W wyjątkowych okolicznościach, takich jak ograniczenia w podróżowaniu lub zamknięcie placówek z powodu ryzyka zakażenia COVID-19 lub innych nieprzewidzianych zdarzeń, rozmowy telefoniczne mogą być wykorzystane do uzupełnienia jak największej ilości informacji na temat CRF dla zaplanowanych wizyt studyjnych oraz ustaleń dotyczących laboratorium próbki do pobrania w domu lub w jego pobliżu.

Uczestnik ma możliwość wycofania się z badania w dowolnym momencie. Ponadto badacze mogą zdecydować, ze względów ostrożności medycznej, o zaprzestaniu przyjmowania badanych leków. Uczestnicy ci będą obserwowani do 48 tygodnia.

Jeśli którykolwiek z uczestników doświadczy PDVF (dwa kolejne poziomy RNA HIV-1 wynoszące 50 kopii/ml lub więcej pobrane w odstępie co najmniej 14 dni), kierownik badania/koordynator badania musi zostać natychmiast poinformowany o zaleceniach dotyczących postępowania, które będą obejmować genotypowe testy lekooporności . Uczestnicy zostaną poproszeni o obecność na wszystkich wizytach studyjnych.

Badany lek można również przerwać w następujących przypadkach:

Jeśli uczestnik wycofa swoją zgodę Jeśli uczestnik wymaga wymiany PI/r lub DTG z powodu interakcji lek-lek lub toksyczności. Zmiany w NRTI są dozwolone, jeśli istnieją wskazania kliniczne, a zmiany w obrębie klasy PI/r (np. z LPV/r na ATV/r) są dozwolone, jeśli jest to wymagane ze względu na ograniczenia krajowego łańcucha dostaw. Modyfikacje dawki wymagane do kontrolowania interakcji lek-lek są dozwolone, zgodnie z monografią produktu dla leku, jeśli badacze uznają, że leży to w interesie uczestnika (tj. współistniejąca choroba, niedopuszczalna toksyczność), że najlepszym rozwiązaniem dla nich będzie zaprzestanie przyjmowania badanego leku. Uczestnik nie przestrzega wymagań protokołu, w tym słabo przestrzega zaleceń, lub nie współpracuje z badaczami

Pacjentce otrzymującej DTG, która zajdzie w ciążę podczas badania, należy natychmiast wycofać DTG, aby wyeliminować dalsze narażenie zarodka/płodu. Wyjątki można omówić z Działem Etyki i ViiV w sytuacjach, w których korzyści z kontynuacji DTG przez kobietę w ciąży przewyższają potencjalne ryzyko.

Aby zminimalizować ryzyko dla uczestników, personelu badawczego i innego personelu w ośrodkach badawczych, zostaną podjęte środki ostrożności w celu zmniejszenia ryzyka transmisji COVID-19 zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Zdrowia i wytycznymi Komisji ds. Oceny Etycznej.

Źródło i dawka produktów

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do kontynuowania ich wstępnej rejestracji PI/r lub przejścia z PI/r na DTG, kontynuując NRTI ze schematu wstępnej rejestracji. Zmiany w NRTIs są dozwolone przez cały okres badania tylko ze wskazań klinicznych. Dopuszczalne są zmiany w obrębie klasy PI/r (np. z LPV/r na ATV/r) jeżeli wymagają tego ograniczenia w krajowym łańcuchu dostaw.

Leki ARV zostaną dostarczone wszystkim uczestnikom za pośrednictwem krajowego mechanizmu zmiany podaży leków ARV w Kenii, który wykorzystuje generyczne kombinacje ustalonych dawek, jeśli są dostępne. Uczestnikom losowo przydzielonym do zmiany z PI/r+ABC/3TC na DTG+ABC/3TC firma ViiV zapewni pojedynczą tabletkę o ustalonej dawce DTG/ABC/3TC w komercyjnej postaci Triumeq®.

Uczestnicy losowo przydzieleni do przyjmowania DTG będą przyjmować tabletkę 50 mg raz dziennie, jako pojedynczą tabletkę w połączeniu z oddzielną tabletką złożoną o ustalonej dawce NRTI lub jako część kombinacji o ustalonej dawce złożonej z DTG 50 mg i NRTI, jako dostępne poprzez krajową zmianę dostaw lub przez ViiV (w przypadku DTG/ABC/3TC).

Uczestnikom zostanie wydana 4-tygodniowa porcja leków antyretrowirusowych na początku badania, 8-tygodniowa porcja w 4. tygodniu i 12-tygodniowa porcja w 12., 24. i 36. tygodniu.

Liczba i rodzaj uczestników

Przewidywana wielkość próby to 766 uczestników (383 na grupę badawczą). Obliczenie wielkości próby opiera się na pierwszorzędowym punkcie końcowym RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu przy użyciu metody migawki FDA dla populacji ITT-E (ang. Intent-to-Treat Exposed). Obliczenie wielkości próby zakłada, że ​​rzeczywista różnica w skuteczności między grupami leczenia wynosi zero, a ogólny wskaźnik niepowodzeń wirusologicznych wynosi 3% w 48. tygodniu. W sumie 766 uczestników (383 uczestników na grupę badania) musi zapewnić co najmniej 90% mocy, aby wykazać równoważność ramienia DTG w porównaniu z ramieniem kontrolnym, z jednostronnym poziomem istotności 2,5% i nie-gorszością margines niższości 4%.

Lokalizacja badania:

Wszystkie ośrodki badawcze znajdują się w Kenii i obejmują: Szpital Narodowy Kenyatta, Szpital Thika Level 5, Kiambu Level 5 Hospital oraz Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.