Andra linjens byte till Dolutegravir-studie (2SD)

Bakgrund och syfte med forskning:

Nuvarande Kenya National Antiretroviral (ARV) riktlinjer rekommenderar att efter att ha misslyckats med en NNRTI-baserad förstahandsbehandling, ska patienter gå över till en ritonavir-boostad proteashämmare (PI/r) + 2 nukleosid omvänt transkripthämmare andra linjens regim. Flera randomiserade studier stödjer denna sekvensering, även utan testresultat för läkemedelsresistens för att vägleda valet av andra linjens NRTI. Kenyas riktlinjer har rekommenderat PI/r-baserade andra linjens regimer i över ett decennium och i stort sett alla andra linjens patienter i Kenya är för närvarande på PI/r-baserade regimer med cirka 75 % av dessa patienter för närvarande viralt undertryckta.

P-pillerbördan, långtidstoxiciteter, tolerabilitetsutmaningar, läkemedelsinteraktioner och högre kostnader för PI/r-innehållande regimer är avsevärda nackdelar med de nuvarande andra linjens regimer i Kenya och stora delar av Afrika söder om Sahara. I sammanhang med hög tuberkulosprevalens (TB) är effekten av potentiella läkemedelsinteraktioner betydande, vilket kräver antingen superboosting av PI med ritonavir som är giftigt och dåligt tolererat och endast visat sig resultera i adekvata läkemedelsnivåer för LPV/r, men inte för ATV/r eller DRV/r eller användning av rifabutin som inte är samformulerat med andra antimykobakteriella medel och leder till en hög pillerbörda som påverkar vidhäftningen. Tillgången på rifabutin har varit opålitlig i Kenya.

Ingen studie har utvärderat en övergångsstrategi från PI/r till DTG för erfarna patienter med viralt undertryckt behandling som har misslyckats med en tidigare förstahandsbehandling bestående av en NNRTI + NRTI. Om en sådan strategi visar sig vara icke sämre än den nuvarande vårdstandarden skulle det få stora konsekvenser för den nuvarande regimens distribution i Kenya och liknande miljöer, vilket möjliggör en övergång av nästan 75 % av nuvarande andra linjens patienter från PI/r -baserad till DTG-baserad andra linje med lägre kostnad, förbättrad tolerabilitet, minskad risk för toxicitet, minskad risk för läkemedelsinteraktioner och lägre pillerbörda.

Sammanfattning av tidigare studier

En nyligen genomförd studie har visat att en andra linjens regim av dolutegravir (DTG) + 2 NRTI är överlägsen LPV/r + 2 NRTI efter att ha misslyckats med en första linjens regim av NNRTI + 2 NRTI i närvaro av en fullt aktiv NRTI i den andra linje (omkring 2019). Studien uteslöt patienter som inte hade en fullt aktiv NRTI för andra linjen, så resultaten kan endast tillämpas direkt på scenarier där man på ett tillförlitligt sätt kan förutsäga aktiviteten hos NRTI efter första linjens misslyckande eller där DRT-resultat finns tillgängliga.

Kenyas nationella ARV-riktlinjer rekommenderar också att patienter på en alternativ förstahandsregim, antingen NNRTI-baserad eller PI/r-baserad, med virologisk suppression bör bytas till DTG/TDF/3TC. Bevisen för denna strategi kommer från två studier som visar att byte av viralt undertryckta patienter till DTG-baserade förstahandsbehandlingar var associerat med icke sämre virussuppression, förbättrad patienttillfredsställelse och förbättrade lipidprofiler

I NEAT022-studien registrerade forskare äldre individer eller personer med hög risk för hjärt-kärlsjukdomar med målet att analysera effekten och effekten av en förändring från en förstärkt PI till dolutegravir. Deltagarna hade undertryckt HIV-RNA medan de tog en förstärkt PI och två NRTI, utan dokumenterade NRTI-resistensmutationer eller tidigare virologiskt misslyckande. Alla deltagare var över 50 år eller hade Framingham uppskattad 10-års risk för kardiovaskulära händelser större än 10 %. 415 individer randomiserades till att fortsätta två NRTI plus en förstärkt PI eller byta till dolutegravir samtidigt som de bibehöll samma NRTI. Efter 48 veckor bibehöll 97,5 % av individerna i den förstärkta PI-armen virologisk suppression jämfört med 94,5 % i dolutegravir-växlingsarmen (en icke-statistiskt signifikant skillnad). Noterbart förbättrades lipidparametrarna och kardiovaskulär risk avsevärt i switcharmen.

Hypotes Byte av virologiskt dämpade, INSTI-naiva HIV-1-positiva vuxna (≥ 18 år) på PI/r-baserade andra linjens ARV-kurer är inte sämre än att fortsätta med den PI/r-baserade behandlingen, bestämt av risken för utveckling virologiskt misslyckande med 48 veckor.

Primärt mål Att utvärdera non-inferioriteten av att byta till en DTG-innehållande regim i förhållande till att bibehålla en PI/r-innehållande andra linjens regim hos virologiskt undertryckta, INSTI-naiva HIV-1-positiva vuxna (≥ 18 år) som fastställts genom att ha HIV -1 RNA ≥ 50 kopior/ml vid vecka 48.

Sekundära mål Att bedöma effekten av byte till DTG på utvecklingen av virologisk misslyckande vecka 24 Att bedöma effekten av byte till DTG på upprätthållande av virologisk suppression vid vecka 24 och 48 Att bedöma effekten av byte till DTG på förändring av CD4-antal kl. vecka 24 och 48 För att bedöma effekten av att byta till DTG på förändringar i kardiovaskulär risk, bestämt av förändringar i lipidvärden (totalkolesterol, LDL, HDL, triglycerider och TC:HDL-kvot) vid vecka 24 och 48 och förändring i fasteblodsocker vid vecka 24 och 48 För att undersöka effekten av att byta till DTG på förändring i antropometriska mått (vikt, kroppsmassaindex, midje-höftförhållande, midjemått) För att undersöka effekten av att byta till DTG på säkerhet och tolerabilitet För att undersöka påverkan att byta till DTG på patienttillfredsställelse, som fastställts av HIV Treatment Satisfaction Questionnaire För att undersöka om utfall skiljer sig baserat på den PI/r som används För att undersöka om utfall skiljer sig baserat på NRTI som används (TDF, ABC eller AZT) För att undersöka om utfall skiljer sig för patienter som byter NRTI av kliniska skäl under studien jämfört med patienter som inte byter NRTI under studien. För att undersöka om utfall skiljer sig beroende på om NRTI ändrades från första linjen till andra linjen För att beskriva de genotypiska resistensmönstren för deltagare som möter protokolldefinierat virologiskt misslyckande

Studiedesign Detta är en öppen, randomiserad, non-inferioritet, multicenterstudie över 48 veckor, som beskriver effekten och säkerheten av att byta från en andra linjens ARV-regim innehållande en ritonavir-boostad proteashämmare plus 2 NRTI till DTG plus 2 NRTI hos patienter som har uppnått virologisk suppression i minst 12 veckor och utan tidigare exponering för INSTI. Deltagarna kommer att randomiseras vid baslinjen för att stanna kvar på sin PI/r före registrering eller byta till DTG. Deltagarna kommer att fortsätta med NRTI från sin pre-inskrivningsregim i båda armarna.

Forskningsprocedurer Studiebesök kommer att äga rum vid screening, baseline och veckorna 4, 12, 24, 36 och 48 (med en 4-veckors förlängning som krävs för att bekräfta HIV-1 RNA-nivåer inom FDA-ögonblicksbildfönstret).

HIV-1 RNA viral belastning kommer att utföras vid screening och vecka 4, 12, 24 och 48. Om HIV-1 RNA är ≥ 50 kopior/ml kommer ett upprepat test att utföras minst två veckor efter det detekterbara resultatet för att bekräfta virologisk misslyckande. Ett upprepat HIV-1 RNA-resultat på ≥ 50 kopior/ml bekräftas protokolldefinierat virologiskt misslyckande (PDVF) och genotypisk resistenstestning kommer att utföras.

Andra rutinstudier kommer att inkludera CD4, fullständigt blodvärde, serumkreatinin, alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, totalt kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, HBsAg, serumglukos, frågeformulär om patientnöjdhet (HIVTSQ) och uringraviditetstest hos kvinnor till barn. -bärande potential. Under förmildrande omständigheter, såsom reserestriktioner eller stängningar av anläggningar på grund av risk för covid-19-infektion eller andra oförutsedda händelser, kan telefonsamtal användas för att fylla i så mycket information som möjligt om CRF:erna för de schemalagda studiebesöken och arrangemang för laboratoriet prover som ska tas i eller nära försökspersonens hem.

Det står en deltagare fritt att när som helst dra sig ur studien. Dessutom kan utredarna av medicinsk försiktighetsskäl besluta att avbryta studiemediciner. Dessa deltagare kommer att följas till 48 veckor.

Om någon deltagare upplever PDVF (två på varandra följande HIV-1 RNA-nivåer på 50 kopior/ml eller mer tagna med minst 14 dagars mellanrum), måste studiens PI/co-PI informeras omedelbart för ledningsrekommendationer, som kommer att inkludera genotypisk läkemedelsresistenstestning . Deltagarna kommer att uppmanas att närvara vid alla studiebesök.

Studiemedicinering kan också avbrytas i följande fall:

Om deltagaren drar tillbaka sitt samtycke Om deltagaren kräver ett utbyte av PI/r eller DTG på grund av läkemedelsinteraktioner eller toxicitet. Ändringar av NRTI är tillåtna om det är kliniskt indicerat, och ändringar inom PI/r-klassen (t.ex. från LPV/r till ATV/r) är tillåtna om det krävs på grund av nationella begränsningar i leveranskedjan. Dosjusteringar som krävs för att hantera läkemedelsinteraktioner är tillåtna, enligt produktmonografin för läkemedlet Om utredarna överväger i försökspersonens intresse (dvs. interkurrent sjukdom, oacceptabel toxicitet) att det är bäst för dem att sluta med studiemedicinen Försökspersonen uppfyller inte protokollkraven, inklusive dålig efterlevnad, eller misslyckas med att samarbeta med utredarna

En kvinnlig försöksperson som får DTG och som blir gravid under studien måste omedelbart få sin DTG tillbakadragen för att eliminera ytterligare exponering för embryot/fostret. Undantag kan diskuteras med Ethics och ViiV i situationer där fördelarna med att fortsätta den gravida kvinnan på DTG överväger de potentiella riskerna.

För att minimera riskerna för försökspersoner, studiepersonal och annan personal vid studieplatserna kommer försiktighetsåtgärder att vidtas för att minska risken för överföring av covid-19 i enlighet med hälsoministeriets riktlinjer och vägledning från den etiska granskningskommittén.

Produkternas källa och dos

Deltagarna kommer att randomiseras för att fortsätta sin PI/r före registreringen eller byta från PI/r till DTG medan de fortsätter med NRTI från pre-inskrivningsregimen. Ändringar av NRTI är tillåtna under hela studieperioden endast för kliniska indikationer. Ändringar inom PI/r-klassen är tillåtna (t.ex. från LPV/r till ATV/r) om det krävs av begränsningar i den nationella leveranskedjan.

ARV kommer att tillhandahållas till alla deltagare genom Kenyas nationella ARV-försörjningsbytemekanism, som använder generiska kombinationer med fasta doser när de är tillgängliga. För deltagare som är randomiserade att byta från PI/r+ABC/3TC till DTG+ABC/3TC, kommer ViiV att tillhandahålla kombinationen av en tablett med fast dos av DTG/ABC/3TC i kommersiell form av Triumeq®.

Deltagare som är randomiserade att ta DTG kommer att ta en 50 mg tablett en gång dagligen, antingen som en tablett i kombination med en separat fast dos kombinationstablett av NRTI eller som en del av en fast doskombination av DTG 50 mg och NRTI, som tillgänglig genom den nationella utbudsändringen eller av ViiV (när det gäller DTG/ABC/3TC).

Deltagarna kommer att få en 4 veckors leverans av ARV vid baslinjen, en 8 veckors leverans vid vecka 4 och en 12 veckors leverans vid veckorna 12, 24 och 36.

Antal och typ av deltagare

Den förväntade urvalsstorleken är 766 deltagare (383 per studiearm). Beräkningen av provstorleken är baserad på den primära endpointen för HIV-1 RNA ≥ 50 kopior/ml vid vecka 48 med hjälp av FDAs ögonblicksbildsmetod för ITT-E-populationen (Intent-to-Treat Exposed). Beräkningen av provstorleken antar att den verkliga skillnaden i effekt mellan behandlingsarmarna är noll och att den totala frekvensen av virologisk misslyckande är 3 % vid vecka 48. Totalt 766 deltagare (383 deltagare per studiearm) krävs för att ge minst 90 % kraft för att visa icke-underlägsenhet för DTG-armen, jämfört med kontrollarmen, med en ensidig signifikansnivå på 2,5 % och icke-underlägsenhet. underlägsenhetsmarginal på 4 %.

Studieplats:

Alla studieplatser är i Kenya och inkluderar: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital och Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.