Passaggio di seconda linea allo studio Dolutegravir (2SD)

Contesto e scopo della ricerca:

Le attuali linee guida nazionali antiretrovirali (ARV) del Kenya raccomandano che dopo il fallimento di un regime di prima linea basato su NNRTI, i pazienti debbano passare a un regime di seconda linea con inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (PI/r) + 2 inibitori del trascritto inverso nucleosidico. Diversi studi randomizzati supportano questo sequenziamento, anche senza i risultati dei test di resistenza ai farmaci per guidare la scelta degli NRTI di seconda linea. Le linee guida del Kenya hanno raccomandato regimi di seconda linea basati su PI/r per oltre un decennio e essenzialmente tutti i pazienti di seconda linea in Kenya sono attualmente in regimi basati su PI/r con circa il 75% di questi pazienti attualmente soppressi viralmente.

Il peso della pillola, le tossicità a lungo termine, le difficoltà di tollerabilità, le interazioni tra farmaci e il costo più elevato dei regimi contenenti PI/r sono svantaggi considerevoli degli attuali regimi di seconda linea in Kenya e in gran parte dell'Africa subsahariana. In contesti con un'elevata prevalenza di tubercolosi (TB), l'impatto delle potenziali interazioni farmaco-farmaco è considerevole, richiedendo o un super potenziamento del PI con ritonavir che è tossico e scarsamente tollerato e si è scoperto che si traduce solo in livelli di farmaco adeguati per LPV/r ma non per ATV/r o DRV/r o, uso di rifabutina che non è co-formulato con altri agenti antimicobatterici e porta a un elevato carico di pillole che influisce sull'aderenza. La fornitura di rifabutina è stata inaffidabile in Kenya.

Nessuno studio ha valutato una strategia di passaggio da PI/r a DTG per pazienti con esperienza di trattamento con soppressione virale che hanno fallito un precedente regime di prima linea costituito da un NNRTI + NRTI. Se tale strategia risultasse non inferiore all'attuale standard di cura, avrebbe importanti implicazioni per l'attuale distribuzione dei regimi in Kenya e contesti simili, consentendo una transizione di quasi il 75% degli attuali pazienti di seconda linea da PI/r -based alla seconda linea basata su DTG con un costo inferiore, una migliore tollerabilità, un ridotto rischio di tossicità, un ridotto rischio di interazioni farmaco-farmaco e un carico di pillola inferiore.

Riepilogo degli studi precedenti

Uno studio recente ha dimostrato che un regime di seconda linea di dolutegravir (DTG) + 2 NRTI è superiore a LPV/r + 2 NRTI dopo il fallimento di un regime di prima linea di NNRTI + 2 NRTI in presenza di un NRTI completamente attivo nel secondo linea (Circa 2019). Lo studio ha escluso i pazienti che non avevano un NRTI completamente attivo per la seconda linea, quindi i risultati possono essere applicati direttamente solo a scenari in cui è possibile prevedere in modo affidabile l'attività degli NRTI dopo il fallimento di prima linea o dove sono disponibili i risultati della DRT.

Le linee guida ARV nazionali del Kenya raccomandano inoltre che i pazienti che seguono un regime alternativo di prima linea, basato su NNRTI o basato su PI/r, con soppressione virologica, debbano passare a DTG/TDF/3TC. L'evidenza di questa strategia proviene da due studi che dimostrano che il passaggio di pazienti con soppressione virale a regimi di prima linea basati su DTG è stato associato a soppressione virale non inferiore, miglioramento della soddisfazione del paziente e miglioramento dei profili lipidici

Nello studio NEAT022, i ricercatori hanno arruolato soggetti anziani o ad alto rischio di malattie cardiovascolari con l'obiettivo di analizzare l'efficacia e l'impatto di un passaggio da un PI potenziato a dolutegravir. I partecipanti avevano soppresso l'HIV RNA durante l'assunzione di un PI potenziato e due NRTI, senza mutazioni di resistenza NRTI documentate o precedente fallimento virologico. Tutti i partecipanti avevano più di 50 anni o avevano un rischio di eventi cardiovascolari stimato da Framingham a 10 anni superiore al 10%. 415 individui sono stati randomizzati per continuare due NRTI più un PI potenziato o passare a dolutegravir mantenendo gli stessi NRTI. Dopo 48 settimane, il 97,5% degli individui nel braccio PI potenziato ha mantenuto la soppressione virologica rispetto al 94,5% nel braccio switch dolutegravir (una differenza non statisticamente significativa). In particolare, i parametri lipidici e il rischio cardiovascolare sono migliorati significativamente nel braccio di commutazione.

Ipotesi Il passaggio di adulti HIV-1 positivi (≥ 18 anni) con soppressione virologica, naïve a INSTI ai regimi ARV di seconda linea basati su PI/r non è inferiore al proseguimento del regime basato su PI/r, come determinato dal rischio di sviluppare fallimento virologico entro 48 settimane.

Obiettivo primario Valutare la non inferiorità del passaggio a un regime contenente DTG rispetto al mantenimento di un regime di seconda linea contenente PI/r in adulti HIV-1 positivi (≥ 18 anni) con soppressione virologica, naive a INSTI, come determinato dall'infezione da HIV -1 RNA ≥ 50 copie/ml alla settimana 48.

Obiettivi secondari Valutare l'impatto del passaggio a DTG sullo sviluppo del fallimento virologico alla settimana 24 Valutare l'impatto del passaggio a DTG sul mantenimento della soppressione virologica alle settimane 24 e 48 Valutare l'impatto del passaggio a DTG sulla variazione della conta dei CD4 a settimane 24 e 48 Valutare l'impatto del passaggio a DTG sulla variazione del rischio cardiovascolare determinato dalla variazione dei valori dei lipidi (colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi e rapporto CT:HDL) alle settimane 24 e 48 e variazione della glicemia a digiuno alle settimane 24 e 48 Studiare l'impatto del passaggio a DTG sul cambiamento delle misurazioni antropometriche (peso, indice di massa corporea, rapporto vita-fianchi, circonferenza vita) Studiare l'impatto del passaggio a DTG su sicurezza e tollerabilità Studiare l'impatto del passaggio a DTG in base alla soddisfazione del paziente, come determinato dal questionario sulla soddisfazione del trattamento dell'HIV Per verificare se i risultati differiscono in base al PI/r utilizzato Per verificare se i risultati differiscono in base al NRTI utilizzato (TDF, ABC o AZT) Per verificare se i risultati differiscono per i pazienti che cambiano NRTI per motivi clinici durante lo studio rispetto ai pazienti che non cambiano NRTI durante lo studio Indagare se i risultati differiscono in base al fatto che gli NRTI siano stati modificati da prima linea a seconda linea Descrivere i modelli di resistenza genotipica per partecipanti che incontrano fallimento virologico definito dal protocollo

Disegno dello studio Si tratta di uno studio in aperto, randomizzato, di non inferiorità, multicentrico della durata di 48 settimane, che descrive l'efficacia e la sicurezza del passaggio da un regime ARV di seconda linea contenente un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir più 2 NRTI a DTG più 2 NRTI in pazienti che hanno raggiunto la soppressione virologica per almeno 12 settimane e senza precedente esposizione a INSTI. I partecipanti saranno randomizzati al basale per rimanere sul loro PI / r di pre-iscrizione o passare a DTG. I partecipanti continueranno gli NRTI dal loro regime di pre-iscrizione in entrambi i bracci.

Procedure di ricerca Le visite dello studio si svolgeranno allo screening, al basale e alle settimane 4, 12, 24, 36 e 48 (con un'estensione di 4 settimane come richiesto per confermare i livelli di HIV-1 RNA all'interno della finestra istantanea della FDA).

La carica virale di HIV-1 RNA verrà eseguita allo screening e alle settimane 4, 12, 24 e 48. Se l'HIV-1 RNA è ≥ 50 copie/ml, verrà eseguito un test ripetuto almeno due settimane dopo il risultato rilevabile per confermare il fallimento virologico. Un risultato ripetuto di HIV-1 RNA di ≥ 50 copie/ml è confermato fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF) e verrà eseguito il test di resistenza genotipica.

Altre indagini di studio di routine includeranno CD4, emocromo completo, creatinina sierica, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi, HBsAg, glucosio sierico, questionari sulla soddisfazione del paziente (HIVTSQ) e test di gravidanza sulle urine nelle donne in età pediatrica -potenziale portante. In circostanze attenuanti, come restrizioni di viaggio o chiusure di strutture a causa del rischio di infezione da COVID-19 o altri eventi imprevisti, le telefonate possono essere utilizzate per completare quante più informazioni possibili sui CRF per le visite di studio programmate e le disposizioni per il laboratorio campioni da prelevare presso o vicino all'abitazione del soggetto.

Un partecipante è libero di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Inoltre, gli investigatori possono decidere, per motivi di prudenza medica, di interrompere i farmaci in studio. Questi partecipanti saranno seguiti per 48 settimane.

Se uno dei partecipanti sperimenta PDVF (due livelli consecutivi di HIV-1 RNA di 50 copie/ml o più presi ad almeno 14 giorni di distanza), il PI/co-PI dello studio deve essere informato immediatamente per le raccomandazioni sulla gestione, che includeranno test di resistenza genotipica ai farmaci . Ai partecipanti verrà chiesto di partecipare a tutte le visite di studio.

Il farmaco in studio può anche essere interrotto nei seguenti casi:

Se il partecipante ritira il proprio consenso Se il partecipante richiede una sostituzione del PI/r o del DTG a causa di interazioni farmacologiche o tossicità. Le modifiche agli NRTI sono consentite se clinicamente indicate e le modifiche all'interno della classe PI/r (ad es. da LPV/r ad ATV/r) sono consentite se necessario a causa delle limitazioni della catena di approvvigionamento nazionale. Sono consentiti gli aggiustamenti della dose necessari per gestire le interazioni farmacologiche, seguendo la monografia del prodotto per il farmaco, se gli investigatori considerano nell'interesse del soggetto (ad es. malattia intercorrente, tossicità inaccettabile) che è meglio per loro interrompere il trattamento in studio Il soggetto non rispetta i requisiti del protocollo, inclusa la scarsa aderenza, o non collabora con i ricercatori

Un soggetto di sesso femminile che riceve DTG che rimane incinta durante lo studio deve immediatamente ritirare il proprio DTG per eliminare un'ulteriore esposizione all'embrione/feto. Le eccezioni possono essere discusse con Ethics e ViiV in situazioni in cui i benefici di continuare la donna incinta su DTG superano i potenziali rischi.

Per ridurre al minimo il rischio per i soggetti, il personale dello studio e altro personale nei siti di studio, saranno prese precauzioni per ridurre il rischio di trasmissione di COVID-19 in linea con le linee guida del Ministero della Salute e le indicazioni del Comitato di revisione etica.

Fonte e dose dei prodotti

I partecipanti saranno randomizzati per continuare la loro pre-iscrizione PI/r o passare da PI/r a DTG continuando gli NRTI dal regime di pre-iscrizione. Le modifiche agli NRTI sono consentite durante il periodo dello studio solo per indicazioni cliniche. Sono consentite modifiche all'interno della classe PI/r (ad es. da LPV/r a ATV/r) se richieste da limitazioni nella filiera nazionale.

Gli ARV saranno forniti a tutti i partecipanti attraverso il meccanismo nazionale di modifica dell'offerta di ARV del Kenya, che utilizza combinazioni generiche a dose fissa quando disponibili. Per i partecipanti randomizzati per passare da PI/r+ABC/3TC a DTG+ABC/3TC, ViiV fornirà la combinazione a dose fissa a compressa singola di DTG/ABC/3TC nella forma commerciale di Triumeq®.

I partecipanti che sono randomizzati a prendere DTG assumeranno una compressa da 50 mg una volta al giorno, sia come singola compressa in combinazione con una compressa separata a dose fissa di NRTI o come parte di una combinazione a dose fissa di DTG 50 mg e NRTI, come disponibile attraverso il cambio fornitura nazionale o da ViiV (nel caso di DTG/ABC/3TC).

Ai partecipanti verrà fornita una fornitura di ARV per 4 settimane al basale, una fornitura per 8 settimane alla settimana 4 e una fornitura per 12 settimane alle settimane 12, 24 e 36.

Numero e Tipo di Partecipanti

La dimensione del campione prevista è di 766 partecipanti (383 per braccio di studio). Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'endpoint primario di HIV-1 RNA ≥ 50 copie/ml alla settimana 48 utilizzando il metodo snapshot FDA per la popolazione Intent-to-Treat Exposed (ITT-E). Il calcolo della dimensione del campione presuppone che la vera differenza di efficacia tra i bracci di trattamento sia pari a zero e che il tasso di fallimento virologico complessivo sia del 3% alla settimana 48. È richiesto un totale di 766 partecipanti (383 partecipanti per braccio di studio) per fornire almeno il 90% di potenza per dimostrare la non inferiorità per il braccio DTG, rispetto al braccio di controllo, con un livello di significatività unilaterale del 2,5% e non- margine di inferiorità del 4%.

Luogo di studio:

Tutti i siti di studio sono in Kenya e includono: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital e Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.