EmpagliflOzin と LosARtan の併用による腎血行動態効果 (RECOLAR)

糖尿病性腎疾患 (DKD) は、腎臓全体の糸球体濾過率 (GFR) の低下および/または尿タンパク漏出を特徴とし、2 型糖尿病 (T2DM) の合併症として懸念されています。 末期腎疾患 (ESKD) や腎死などの深刻な結果をもたらし、心血管 (CV) の罹患率と死亡率に強く関連しているため、DKD の最適な治療が不可欠です。 それでも、高血糖、高血圧、肥満、脂質異常症、アルブミン尿などの腎危険因子の多因子治療を行っても、残留リスクは世界的に高いままです。 レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系 (RAS) の遮断薬が導入されて以来、T2D に対する他の腎保護薬の開発に成功したことはなく、T2DM の腎転帰を改善するための新しい戦略または新しい治療薬の必要性が強調されています。

この点で、ナトリウム グルコース共輸送体 (SGLT) 2 阻害剤の導入は大きな熱意を持って迎えられました。 近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害するように設計されており、実際に高血糖を減少させる糖尿を誘発します。 さらに重要なことに、これらの薬剤は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（CVD）のリスクが高いか確立された 2 型糖尿病患者、および DKD 患者を対象とした大規模な心血管安全性試験において、心血管疾患および腎転帰に顕著な効果を示しました。 これらの試験の最初のものである 2 型糖尿病患者の EMPAgliflozin 心血管転帰イベント試験 - 過剰グルコースの除去 (EMPA-REG OUTCOME) は 2015 年に報告され、心血管転帰のリスク低下に加えて、事前に指定された二次転帰の印象的な低下が実証されました。腎転帰。 カナグリフロジン（CANVAS-Program）とダパグリフロジン（DECLARE-TIMI 58）を用いて実施された 2 つのその後に報告された CV 安全性試験では、腎臓への利益を示すこれらの有望な結果がさらに強化されました。 最近、DKD患者を対象としたカナグリフロジン（CREDENCE）の専用プラセボ対照試験の結果が報告されました。 圧倒的な有益な効果のため、研究は早期に終了しました。 しかし、現時点では、SGLT2阻害に関連する腎保護メカニズムはまだ推測の域を出ていませんが、一貫した発見は、SGLT2阻害剤が最初の投与後に推定GFRを減少させ、治療中止後に元に戻すことができるということです. この「ディップ」は、RAS ブロッカーを連想させる腎臓の血行動態現象を示しており、糸球体内圧の低下を反映していると考えられています。 1 型糖尿病 (T1DM) のげっ歯類モデルおよび 1 型糖尿病のヒトでの研究から、SGLT2 阻害は近位尿細管で阻害することにより尿中ナトリウム排泄を引き起こし、尿細管糸球体フィードバックとして知られるメカニズムを通じて腎血行動態に影響を与えるという仮説が立てられています。 要するに、近位尿細管のレベルでのナトリウム再吸収の減少は、下流に位置する緻密黄斑での塩化ナトリウム送達の増加につながり、それは次に求心性細動脈抵抗を増加させ、糸球体（過）濾過および静水圧を減少させる. 最近の RED 試験 (NCT02682563) では、研究者はこれが 2 型糖尿病患者にも当てはまるかどうかを評価しました。 驚くべきことに、この研究は、2 型糖尿病における SGLT2 阻害の腎血行動態作用が求心性血管収縮によるものではなく、遠心性血管拡張によるものであることを示しました。 これは、T2DM における RAS システムの阻害剤の提案された作用機序でもありますが、ヒトでの専用の研究はほとんど行われていません。 実際、アルブミン尿減少に関して RAS ブロッカーに反応しない 2 型糖尿病患者は、SGLT2 阻害剤治療にも反応しません。

その結果、SGLT2 と RAS 阻害剤の組み合わせに関していくつかの疑問が残ります。 特に CREDENCE の最近の結果により、これらの薬剤の併用が 2 型糖尿病および DKD 患者の標準治療になる可能性が非常に高くなります。 両方の薬剤は糸球体後細動脈を拡張し、関連する相互作用や相乗効果にさえつながる可能性があります。 心血管転帰試験の集団の大部分が RAS 阻害を使用したため、SGLT2 阻害の腎保護効果が同時 RAS 阻害とともに存在することが知られています。 しかし、これらの薬剤がどの程度相互作用するか、また、血圧と血漿量の制御に関与するさまざまな複雑な経路のどれが、これらの薬剤による単剤療法または併用療法の影響を受けるかは不明です。 大規模な試験では RAS 遮断が無作為化されておらず、RAS 遮断を受けていない参加者の数が少なく、このトピックに関する追加の分析が困難になっていることを強調することが重要です。

結論: 多因子治療アプローチにもかかわらず、DKD の発症と進行の残存リスクは依然として高く、2 型糖尿病の腎負荷を止めるための新しい治療法または戦略が緊急に必要とされています。 SGLT2 阻害剤と RAS 阻害剤の両方が、グルコース非依存性腎保護効果を誘発し、一見少なくとも部分的に同等の機序を介して腎転帰を改善し、eGFR 低下をもたらす遠心性糸球体細動脈の拡張を引き起こします。 これらの薬剤との併用療法の使用は、2 型糖尿病における相加的または相乗的な腎保護効果にさえつながる可能性があります。 そのため、SGLT2 阻害剤と RAS 阻害剤を併用することで、個々の効果が高まる可能性があります。 糸球体圧の低下、尿細管糸球体フィードバックの活性化、近位および遠位のナトリウム利尿、血漿量の収縮および血圧の低下)。