Renohemodynamische effecten van gecombineerde empagliflOzin en LosARtan (RECOLAR)

Diabetische nierziekte (DKD), gekenmerkt door verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van de gehele nier en/of eiwitlekkage in de urine, is een gevreesde complicatie van diabetes type 2 (T2DM). Met ernstige gevolgen zoals nierziekte in het eindstadium (ESKD) en nierdood, en sterk verband houdend met cardiovasculaire (CV) morbiditeit en mortaliteit, is een optimale behandeling van DKD van vitaal belang. Maar zelfs met multifactoriële behandeling van renale risicofactoren, waaronder hyperglykemie, hypertensie, obesitas, dyslipidemie en albuminurie, blijft het restrisico wereldwijd hoog. Sinds de introductie van blokkers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAS) is er geen ander renoprotectief geneesmiddel voor T2D met succes ontwikkeld, wat de noodzaak benadrukt van nieuwe strategieën of nieuwe therapeutische geneesmiddelen om de nierfunctie bij T2DM te verbeteren.

In dit opzicht is de introductie van de sodium glucose cotransporter (SGLT)2-remmers met veel enthousiasme onthaald. Ontworpen om glucosereabsorptie in de proximale tubulus te remmen, induceren ze glycosurie die inderdaad hyperglycemie vermindert. Wat nog belangrijker is, deze medicijnen hebben opmerkelijke voordelen laten zien op CV ziekte en nieruitkomst in grote CV veiligheidsonderzoeken bij T2DM-patiënten met een hoog risico op of vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (CVD), evenals bij patiënten met DKD. De eerste van deze studies, de EMPAgliflozine cardiovasculaire uitkomststudie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 - Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), werd gerapporteerd in 2015 en toonde, naast risicoreducties in CV-uitkomsten, indrukwekkende reducties in de vooraf gespecificeerde secundaire nier uitkomst. In twee later gerapporteerde CV veiligheidsonderzoeken uitgevoerd met canagliflozine (CANVAS-Program) en dapagliflozine (DECLARE-TIMI 58), werden deze veelbelovende resultaten die wijzen op voordeel voor de nieren verder versterkt. Onlangs werden de resultaten gerapporteerd van een speciale placebogecontroleerde studie met canagliflozine (CREDENCE) bij DKD-patiënten. De studie werd voortijdig beëindigd vanwege overweldigende gunstige effecten. Toch blijven de renoprotectieve mechanismen die betrokken zijn bij SGLT2-remming op dit moment nog steeds speculatief, hoewel een consistente bevinding is dat SGLT2-remmers de geschatte GFR na de eerste dosering verlagen, wat omkeerbaar is na stopzetting van de behandeling. Deze "dip" duidt op een nierhemodynamisch fenomeen dat doet denken aan de RAS-blokkers en wordt verondersteld een verlaging van de intraglomerulaire druk weer te geven. Uit studies in knaagdiermodellen van diabetes type 1 (T1DM) en mensen met diabetes type 1 wordt verondersteld dat SGLT2-remming leidt tot natriumuitscheiding via de urine door remming in de proximale tubulus, die de renale hemodynamiek beïnvloedt via een mechanisme dat bekend staat als tubuloglomerulaire feedback. Kortom, verminderde natriumreabsorptie ter hoogte van de proximale tubulus leidt tot verhoogde natriumchloride-afgifte aan de stroomafwaarts gelegen macula densa, wat op zijn beurt de afferente arteriolaire weerstand verhoogt en de glomerulaire (hyper)filtratie en hydrostatische druk vermindert. In de recente RED-trial (NCT02682563) hebben de onderzoekers beoordeeld of dit ook zo is bij T2DM-patiënten. Verrassend genoeg toonde deze studie aan dat de renohemodynamische acties van SGLT2-remming bij T2DM niet te wijten zijn aan afferente vasoconstrictie, maar eerder aan efferente vasodilatatie. Dit is ook het voorgestelde werkingsmechanisme van remmers van het RAS-systeem bij T2DM, hoewel specifieke studies bij mensen nauwelijks worden uitgevoerd. Inderdaad, mensen met T2DM die niet reageren op RAS-blokkers in termen van albuminuriereductie, reageren ook niet op behandeling met SGLT2-remmers.

Bijgevolg blijven er verschillende vragen over de combinatie van SGLT2 en RAS-remmers. Vooral met de recente resultaten van CREDENCE is het zeer waarschijnlijk dat de combinatie van deze middelen de standaardbehandeling zal worden bij patiënten met T2DM en DKD. Beide middelen verwijden de postglomerulaire arteriole, wat kan leiden tot relevante interacties of zelfs synergetische effecten. Aangezien de meerderheid van de populatie in de cardiovasculaire uitkomststudies RAS-remming gebruikte, is het bekend dat het renoprotectieve effect van SGLT2-remming aanwezig is bij gelijktijdige RAS-remming. Het is echter onbekend in welke mate deze middelen op elkaar inwerken en welke van de verschillende complexe routes die betrokken zijn bij bloeddruk- en plasmavolumecontrole worden beïnvloed door mono- of combinatietherapie met deze middelen. Het is belangrijk om te benadrukken dat in de grote onderzoeken de RAS-blokkade niet gerandomiseerd was en dat de deelnemers zonder RAS-blokkade klein in aantal waren, waardoor aanvullende analyses over dit onderwerp moeilijk waren.

Concluderend: Ondanks multifactoriële behandelingsbenaderingen blijft het restrisico voor de ontwikkeling en progressie van DKD hoog, en er is dringend behoefte aan nieuwe therapieën of strategieën om de nierlast bij T2DM te stoppen. SGLT2-remmers en RAS-remmers induceren beide glucose-onafhankelijke renoprotectieve effecten en verbeteren het nierresultaat, schijnbaar via een op zijn minst gedeeltelijk gelijk mechanisme, de dilatatie van de efferente glomerulaire arteriole resulterend in een eGFR-dip. Het gebruik van combinatietherapie met deze middelen zou kunnen leiden tot een additief of zelfs synergetisch renoprotectief effect bij T2DM. Als zodanig kan gecombineerd gebruik van een SGLT2-remmer en RAS-remmer de individuele voordelen vergroten (bijv. verlaging van de glomerulaire druk, activering van tubuloglomerulaire feedback, proximale en distale natriurese, samentrekking van het plasmavolume en verlaging van de bloeddruk).