Renohemodynamické účinky kombinovaného empagliflOzinu a LosARTanu (RECOLAR)

Diabetické onemocnění ledvin (DKD), charakterizované sníženou rychlostí glomerulární filtrace celé ledviny (GFR) a/nebo únikem proteinů močí, je obávanou komplikací diabetu 2. typu (T2DM). Se závažnými následky, jako je konečné stádium onemocnění ledvin (ESKD) a renální úmrtí, a které jsou silně spojeny s kardiovaskulární (CV) morbiditou a mortalitou, je optimální léčba DKD životně důležitá. I při multifaktoriální léčbě renálních rizikových faktorů, včetně hyperglykémie, hypertenze, obezity, dyslipidemie a albuminurie, zůstává reziduální riziko celosvětově vysoké. Od zavedení blokátorů systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAS) nebyl úspěšně vyvinut žádný jiný renoprotektivní lék na T2D, což zdůrazňuje potřebu nových strategií nebo nových terapeutických léků ke zlepšení renálního výsledku u T2DM.

V tomto ohledu se zavedení inhibitorů sodíkového kotransportéru glukózy (SGLT)2 setkalo s velkým nadšením. Navrženy tak, aby inhibovaly reabsorpci glukózy v proximálním tubulu, indukují glykosurii, která skutečně snižuje hyperglykémii. Ještě důležitější je, že tyto léky prokázaly pozoruhodné přínosy pro KV onemocnění a renální výsledky ve velkých studiích KV bezpečnosti u pacientů s T2DM s vysokým rizikem nebo prokázanou aterosklerotickou kardiovaskulární chorobou (CVD), stejně jako u pacientů s DKD. První z těchto studií, studie kardiovaskulárních příhod s EMPAgliflozinem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu – odstranění přebytečné glukózy (EMPA-REG OUTCOME), byla hlášena v roce 2015 a prokázala, vedle snížení rizik KV výsledků, působivé snížení předem specifikovaných sekundárních renální výsledek. Ve dvou následně hlášených KV bezpečnostních studiích provedených s kanagliflozinem (CANVAS-Program) a dapagliflozinem (DECLARE-TIMI 58) byly tyto slibné výsledky indikující renální přínos dále posíleny. Nedávno byly hlášeny výsledky specializované placebem kontrolované studie s kanagliflozinem (CREDENCE) u pacientů s DKD. Studie byla předčasně ukončena kvůli ohromujícím příznivým účinkům. V tomto okamžiku však renoprotektivní mechanismy spojené s inhibicí SGLT2 stále zůstávají spekulativní, i když konzistentním zjištěním je, že inhibitory SGLT2 snižují odhadovanou GFR po první dávce, což je po ukončení léčby reverzibilní. Tento „pokles“ ukazuje na renální hemodynamický fenomén připomínající blokátory RAS a předpokládá se, že odráží snížení intraglomerulárního tlaku. Ze studií na hlodavcích modelech diabetu 1. typu (T1DM) a lidech s diabetem 1. typu se předpokládá, že inhibice SGLT2 vede k vylučování sodíku močí inhibicí v proximálním tubulu, což ovlivňuje renální hemodynamiku mechanismem známým jako tubuloglomerulární zpětná vazba. Stručně řečeno, snížená reabsorpce sodíku na úrovni proximálního tubulu vede ke zvýšenému dodávání chloridu sodného do downstream lokalizované macula densa, což zase zvyšuje aferentní arteriolární odpor a snižuje glomerulární (hyper)filtraci a hydrostatický tlak. V nedávné studii RED (NCT02682563) vyšetřovatelé hodnotili, zda to platí také u pacientů s T2DM. Tato studie překvapivě ukázala, že renohemodynamické účinky inhibice SGLT2 u T2DM nejsou způsobeny aferentní vazokonstrikcí, ale spíše eferentní vazodilatací. Toto je také navrhovaný pracovní mechanismus inhibitorů systému RAS u T2DM, ačkoli specializované studie na lidech se sotva provádějí. Lidé s T2DM, kteří nereagují na blokátory RAS ve smyslu snížení albuminurie, také nereagují na léčbu inhibitory SGLT2.

V důsledku toho zůstává několik otázek týkajících se kombinace inhibitorů SGLT2 a RAS. Zejména s nedávnými výsledky CREDENCE je velmi pravděpodobné, že se kombinace těchto látek stane standardem péče u pacientů s T2DM a DKD. Obě látky rozšiřují postglomerulární arteriolu, což může vést k relevantním interakcím nebo dokonce synergickým účinkům. Protože většina populace ve studiích kardiovaskulárních výsledků používala inhibici RAS, je známo, že renoprotektivní účinek inhibice SGLT2 je přítomen při současné inhibici RAS. Nicméně, do jaké míry tyto látky interagují a které z různých komplexních drah zapojených do regulace krevního tlaku a objemu plazmy jsou ovlivněny monoterapií nebo kombinovanou terapií s těmito látkami, není známo. Je důležité zdůraznit, že ve velkých studiích nebyla blokáda RAS randomizována a že účastníků bez blokády RAS byl malý počet, což ztěžovalo další analýzy na toto téma.

Závěrem: Navzdory multifaktoriálním léčebným přístupům zůstává reziduální riziko rozvoje a progrese DKD vysoké a naléhavě jsou zapotřebí nové terapie nebo strategie k zastavení renální zátěže u T2DM. Inhibitory SGLT2 a inhibitory RAS indukují renoprotektivní účinky nezávislé na glukóze a zlepšují renální výsledky, zdánlivě prostřednictvím alespoň částečně stejného mechanismu, dilatace eferentní glomerulární arteriol, což vede k poklesu eGFR. Použití kombinované terapie s těmito látkami by mohlo vést k aditivnímu nebo dokonce synergickému renoprotektivnímu účinku u T2DM. Jako takové může kombinované použití inhibitoru SGLT2 a inhibitoru RAS zvýšit individuální přínosy (např. snížení glomerulárního tlaku, aktivace tubuloglomerulární zpětné vazby, proximální a distální natriuréza, kontrakce objemu plazmy a snížení krevního tlaku).