Az empagliflOzin és a LosARtan kombinált renohemodinamikai hatásai (RECOLAR)

A cukorbeteg vesebetegség (DKD), amelyet csökkent teljes vese glomeruláris filtrációs ráta (GFR) és/vagy vizeletfehérje szivárgás jellemez, a 2-es típusú diabétesz (T2DM) rettegett szövődménye. A súlyos következményekkel, mint például a végstádiumú vesebetegség (ESKD) és a vesehalál, valamint a szív- és érrendszeri (CV) morbiditással és mortalitással szorosan összefüggő DKD optimális kezelése létfontosságú. Mégis, még a vese kockázati tényezők – köztük a hiperglikémia, a magas vérnyomás, az elhízás, a dyslipidaemia és az albuminuria – multifaktoriális kezelése mellett is, a fennmaradó kockázat továbbra is magas világszerte. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAS) blokkolóinak bevezetése óta nem fejlesztettek ki más renoprotektív gyógyszert a T2D-re, ami rávilágít arra, hogy új stratégiákra vagy új terápiás gyógyszerekre van szükség a T2DM vese kimenetelének javítására.

Ebben a tekintetben a nátrium-glükóz kotranszporter (SGLT)2 gátlók bevezetését nagy lelkesedéssel fogadták. Úgy tervezték, hogy gátolják a glükóz reabszorpcióját a proximális tubulusban, glikozuriát indukálnak, ami valóban csökkenti a hiperglikémiát. Ennél is fontosabb, hogy ezek a gyógyszerek jelentős előnyöket mutattak a szív- és érrendszeri megbetegedések és a vese kimenetel tekintetében nagy CV-biztonsági vizsgálatokban olyan T2DM-betegeknél, akiknél magas az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegség (CVD) kockázata vagy megállapították, valamint DKD-s betegek. E kísérletek közül az elsőt, az EMPAgliflozin kardiovaszkuláris kimenetelű eseményt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeken – a túlzott glükóz eltávolítása (EMPA-REG OUTCOME) – 2015-ben jelentették, és a CV kimenetelének kockázatának csökkenése mellett az előre meghatározott másodlagos kórképek lenyűgöző csökkenését mutatták ki. vese kimenetele. Két később jelentett, a canagliflozinnal (CANVAS-Program) és a dapagliflozinnal (DECLARE-TIMI 58) végzett CV-biztonsági vizsgálatban ezek az ígéretes, a vese számára kedvező hatást mutató eredmények tovább erősödtek. A közelmúltban egy dedikált, placebo-kontrollos vizsgálat eredményeiről számoltak be a canagliflozinnal (CREDENCE) DKD-s betegeken. A vizsgálatot az elsöprő jótékony hatások miatt korán leállították. Jelenleg azonban az SGLT2 gátlásával kapcsolatos renoprotektív mechanizmusok továbbra is spekulatívak maradnak, bár egy következetes megállapítás az, hogy az SGLT2 inhibitorok csökkentik a becsült GFR-t az első adagolás után, ami a kezelés abbahagyása után visszafordítható. Ez a „merülés” a RAS-blokkolókra emlékeztető vese hemodinamikai jelenségre utal, és vélhetően az intraglomeruláris nyomás csökkenését tükrözi. Az 1-es típusú diabétesz (T1DM) rágcsálómodelljein és az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő embereken végzett vizsgálatokból azt feltételezik, hogy az SGLT2 gátlása a vizelettel történő nátriumkiválasztáshoz vezet, mivel gátolja a proximális tubulusban, ami a tubuloglomeruláris visszacsatolásként ismert mechanizmuson keresztül befolyásolja a vese hemodinamikáját. Röviden, a csökkent nátrium-visszaszívás a proximális tubulus szintjén megnövekedett nátrium-klorid-szállításhoz vezet a downstream macula densa-ban, ami viszont növeli az afferens arterioláris rezisztenciát és csökkenti a glomeruláris (hiper)filtrációt és a hidrosztatikus nyomást. A legutóbbi RED vizsgálatban (NCT02682563) a kutatók felmérték, hogy ez igaz-e a T2DM-betegekre is. Meglepő módon ez a tanulmány kimutatta, hogy az SGLT2 gátlás renohemodinamikai hatásai T2DM-ben nem az afferens vazokonstrikciónak, hanem inkább az efferens értágulatnak tulajdoníthatók. Ez egyben a T2DM-ben a RAS-rendszer inhibitorainak javasolt működési mechanizmusa is, bár erre az emberre vonatkozó tanulmányokat alig végeznek. Valójában azok a T2DM-ben szenvedők, akik nem reagálnak a RAS-blokkolókra az albuminuria csökkenése szempontjából, az SGLT2-gátló kezelésre sem reagálnak.

Következésképpen számos kérdés maradt az SGLT2 és RAS gátlók kombinációjával kapcsolatban. Különösen a CREDENCE közelmúltbeli eredményei alapján nagyon valószínű, hogy ezen szerek kombinációja standard ellátássá válik a T2DM-ben és a DKD-ben szenvedő betegeknél. Mindkét szer kitágítja a posztglomeruláris arteriolát, ami releváns kölcsönhatásokhoz vagy akár szinergikus hatásokhoz vezethet. Mivel a kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatokban a populáció többsége RAS-gátlást alkalmazott, ismert, hogy az SGLT2-gátlás renoprotektív hatása az egyidejű RAS-gátlás mellett is fennáll. Nem ismert azonban, hogy ezek a szerek milyen mértékben lépnek kölcsönhatásba, és a vérnyomás- és plazmatérfogat-szabályozásban részt vevő különféle összetett útvonalak közül melyiket befolyásolja ezekkel a szerekkel végzett mono- vagy kombinációs terápia. Fontos hangsúlyozni, hogy a nagy vizsgálatokban a RAS blokád nem véletlenszerű volt, és a RAS blokádon nem részt vevő résztvevők száma alacsony volt, ami megnehezíti a további elemzéseket ebben a témában.

Összefoglalva: A többtényezős kezelési megközelítések ellenére a DKD kialakulásának és progressziójának fennmaradó kockázata továbbra is magas, és sürgősen szükség van új terápiákra vagy stratégiákra a T2DM veseterhelésének megállítására. Az SGLT2-gátlók és a RAS-gátlók egyaránt glükózfüggetlen renoprotektív hatást váltanak ki, és javítják a vese kimenetelét, látszólag legalább részben azonos mechanizmuson keresztül, az efferens glomeruláris arteriola tágulása eGFR-esést eredményez. A kombinációs terápia alkalmazása ezekkel a szerekkel additív vagy akár szinergikus renoprotektív hatáshoz vezethet T2DM-ben. Mint ilyen, az SGLT2-inhibitor és a RAS-gátló együttes alkalmazása fokozhatja az egyéni előnyöket (pl. a glomeruláris nyomás csökkentése, a tubuloglomeruláris visszacsatolás aktiválása, a proximális és disztális natriuresis, a plazmatérfogat összehúzódása és a vérnyomás csökkentése).