Renohemodynamiske effekter av kombinert empagliflOzin og LosARtan (RECOLAR)

Diabetisk nyresykdom (DKD), karakterisert ved redusert glomerulær filtrasjonshastighet i hele nyrene (GFR) og/eller urinproteinlekkasje, er en fryktet komplikasjon av type 2 diabetes (T2DM). Med alvorlige konsekvenser som sluttstadium nyresykdom (ESKD) og nyredød, og sterkt knyttet til kardiovaskulær (CV) sykelighet og dødelighet, er optimal behandling av DKD avgjørende. Likevel, selv med multifaktoriell behandling av nyrerisikofaktorer, inkludert hyperglykemi, hypertensjon, fedme, dyslipidemi og albuminuri, forblir restrisikoen høy over hele verden. Siden introduksjonen av blokkere av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAS), har ingen andre renobeskyttende medikamenter for T2D blitt utviklet med suksess, noe som understreker behovet for nye strategier eller nye terapeutiske legemidler for å forbedre nyreresultatet ved T2DM.

I denne forbindelse har introduksjonen av natriumglukose-kotransporter (SGLT)2-hemmere blitt møtt med stor entusiasme. Designet for å hemme reabsorpsjon av glukose i den proksimale tubuli, induserer de glykosuri som faktisk reduserer hyperglykemi. Enda viktigere, disse legemidlene har vist bemerkelsesverdige fordeler på CV-sykdom og nyreutfall i store CV-sikkerhetsstudier hos T2DM-pasienter med høy risiko for eller etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (CVD) så vel som hos pasienter med DKD. Den første av disse studiene, EMPAgliflozin kardiovaskulær utfall-hendelsesstudie i type 2-diabetes mellitus-pasienter – Fjerning av overflødig glukose (EMPA-REG OUTCOME), ble rapportert i 2015 og demonstrerte, ved siden av risikoreduksjoner i CV-utfall, imponerende reduksjoner i den forhåndsspesifiserte sekundæren. nyreutfall. I to påfølgende rapporterte CV-sikkerhetsstudier utført med kanagliflozin (CANVAS-program) og dapagliflozin (DECLARE-TIMI 58), ble disse lovende resultatene som indikerer nyrefordel ytterligere styrket. Nylig ble resultatene av en dedikert placebokontrollert studie med canagliflozin (CREDENCE) hos DKD-pasienter rapportert. Studien ble avsluttet tidlig på grunn av overveldende gunstige effekter. Likevel, på dette tidspunktet, forblir de renobeskyttende mekanismene involvert med SGLT2-hemming fortsatt spekulative, selv om et konsistent funn er at SGLT2-hemmere reduserer estimert GFR etter første dosering, som er reversibel etter avsluttet behandling. Denne "dippen" indikerer et nyrehemodynamisk fenomen som minner om RAS-blokkere og antas å reflektere en reduksjon i intraglomerulært trykk. Fra studier i gnagermodeller av type 1-diabetes (T1DM) og mennesker med type 1-diabetes er det antatt at SGLT2-hemming fører til urinutskillelse av natrium ved å hemme i den proksimale tubulus, som påvirker nyrehemodynamikken gjennom en mekanisme kjent som tubuloglomerulær feedback. Kort sagt, redusert natriumreabsorpsjon på nivået av den proksimale tubuli fører til økt natriumkloridtilførsel ved den nedstrøms lokaliserte macula densa, som igjen øker den afferente arteriolær motstand og reduserer glomerulær (hyper)filtrering og hydrostatisk trykk. I den nylige RED-studien (NCT02682563) vurderte etterforskerne om dette også er sant hos T2DM-pasienter. Overraskende nok viste denne studien at de renohemodynamiske virkningene av SGLT2-hemming i T2DM ikke skyldes afferent vasokonstriksjon, men snarere efferent vasodilatasjon. Dette er også den foreslåtte arbeidsmekanismen for inhibitorer av RAS-systemet i T2DM, selv om dedikerte studier på mennesker knapt gjøres. Personer med T2DM som ikke reagerer på RAS-blokkere når det gjelder reduksjon av albuminuri, reagerer heller ikke på behandling med SGLT2-hemmere.

Følgelig gjenstår flere spørsmål angående kombinasjonen av SGLT2 og RAS-hemmere. Spesielt med de nylige resultatene av CREDENCE, er det svært sannsynlig at kombinasjonen av disse midlene vil bli standardbehandling hos pasienter med T2DM og DKD. Begge midlene utvider den postglomerulære arteriolen, noe som kan føre til relevante interaksjoner eller til og med synergistiske effekter. Siden majoriteten av befolkningen i de kardiovaskulære utfallsforsøkene brukte RAS-hemming, er det kjent at den nybeskyttende effekten av SGLT2-hemming er tilstede med samtidig RAS-hemming. Imidlertid er det ukjent i hvilken grad disse midlene interagerer og hvilke av de ulike komplekse banene involvert i blodtrykk og plasmavolumkontroll som påvirkes av mono- eller kombinasjonsbehandling med disse midlene. Det er viktig å understreke at i de store forsøkene ble ikke RAS-blokkering randomisert og at deltakerne som ikke var på RAS-blokade var små i antall, noe som gjorde ytterligere analyser om dette temaet vanskelig.

Konklusjon: Til tross for multifaktorielle behandlingstilnærminger, er gjenværende risiko for utvikling og progresjon av DKD fortsatt høy, og nye terapier eller strategier for å stoppe nyrebelastningen ved T2DM er påtrengende nødvendig. SGLT2-hemmere og RAS-hemmere induserer begge glukose-uavhengige renobeskyttende effekter og forbedrer nyreresultatet, tilsynelatende via en minst delvis lik mekanisme, utvidelsen av den efferente glomerulære arteriolen som resulterer i en eGFR-dip. Bruk av kombinasjonsbehandling med disse midlene kan føre til en additiv eller til og med synergistisk nybeskyttende effekt i T2DM. Som sådan kan kombinert bruk av en SGLT2-hemmer og RAS-hemmer øke individuelle fordeler (f. reduksjon av glomerulært trykk, aktivering av tubuloglomerulær feedback, proksimal og distal natriurese, plasmavolumsammentrekning og reduksjon av blodtrykk).