Renohemodynamiska effekter av kombinerat empagliflOzin och LosARtan (RECOLAR)

Diabetisk njursjukdom (DKD), kännetecknad av reducerad glomerulär filtrationshastighet (GFR) och/eller urinproteinläckage, är en befarad komplikation av typ 2-diabetes (T2DM). Med allvarliga konsekvenser som njursjukdom i slutstadiet (ESKD) och njurdöd, och starkt kopplade till kardiovaskulär (CV) morbiditet och mortalitet, är optimal behandling av DKD avgörande. Ändå, även med multifaktoriell behandling av njurriskfaktorer, inklusive hyperglykemi, högt blodtryck, fetma, dyslipidemi och albuminuri, förblir den kvarvarande risken hög över hela världen. Sedan introduktionen av blockerare av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAS) har inget annat renoskyddande läkemedel för T2D framgångsrikt utvecklats, vilket lyfter fram behovet av nya strategier eller nya terapeutiska läkemedel för att förbättra njurresultatet vid T2DM.

I detta avseende har introduktionen av natriumglukoskotransportör (SGLT)2-hämmare mötts med stor entusiasm. Designade för att hämma reabsorption av glukos i den proximala tubulen inducerar de glykosuri som faktiskt minskar hyperglykemi. Ännu viktigare är att dessa läkemedel har visat anmärkningsvärda fördelar på CV-sjukdom och njurresultat i stora CV-säkerhetsprövningar hos T2DM-patienter med hög risk för eller etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (CVD) såväl som hos patienter med DKD. Den första av dessa prövningar, EMPAgliflozin-studien med kardiovaskulära utfall hos patienter med typ 2-diabetes mellitus-Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), rapporterades 2015 och visade, förutom riskminskningar i CV-utfall, imponerande minskningar av den förspecificerade sekundära njurresultat. I två efterföljande rapporterade CV-säkerhetsprövningar utförda med kanagliflozin (CANVAS-Program) och dapagliflozin (DECLARE-TIMI 58), stärktes dessa lovande resultat som tyder på njurnytta ytterligare. Nyligen rapporterades resultaten från en dedikerad placebokontrollerad studie med kanagliflozin (CREDENCE) på patienter med DKD. Studien avslutades tidigt på grund av överväldigande positiva effekter. Ändå, vid denna tidpunkt, är de renoprotektiva mekanismerna involverade i SGLT2-hämning fortfarande spekulativa, även om ett konsekvent fynd är att SGLT2-hämmare minskar uppskattad GFR efter första doseringen, vilket är reversibelt efter avslutad behandling. Denna "dipp" indikerar ett njurhemodynamiskt fenomen som påminner om RAS-blockerarna och tros återspegla en minskning av intraglomerulärt tryck. Från studier på gnagarmodeller av typ 1-diabetes (T1DM) och människor med typ 1-diabetes antas det att SGLT2-hämning leder till urinutsöndring av natrium genom att hämma i den proximala tubuli, vilket påverkar njurhemodynamiken genom en mekanism som kallas tubuloglomerulär återkoppling. Kort sagt leder minskad natriumreabsorption i nivå med den proximala tubuli till ökad natriumkloridtillförsel vid den nedströms belägna macula densa, vilket i sin tur ökar det afferenta arteriolära motståndet och minskar glomerulär (hyper)filtration och hydrostatiskt tryck. I den nyligen genomförda RED-studien (NCT02682563) bedömde utredarna om detta också är sant hos T2DM-patienter. Överraskande nog visade denna studie att de renohemodynamiska effekterna av SGLT2-hämning i T2DM inte beror på afferent vasokonstriktion utan snarare efferent vasodilatation. Detta är också den föreslagna arbetsmekanismen för hämmare av RAS-systemet i T2DM, även om dedikerade studier på människor knappast görs. Faktum är att personer med T2DM som inte svarar på RAS-blockerare när det gäller minskning av albuminuri, svarar inte heller på behandling med SGLT2-hämmare.

Följaktligen återstår flera frågor angående kombinationen av SGLT2 och RAS-hämmare. Speciellt med de senaste resultaten av CREDENCE är det mycket troligt att kombinationen av dessa medel kommer att bli standardvård hos patienter med T2DM och DKD. Båda medlen vidgar den postglomerulära arteriolen, vilket kan leda till relevanta interaktioner eller till och med synergistiska effekter. Eftersom majoriteten av befolkningen i de kardiovaskulära utfallsförsöken använde RAS-hämning, är det känt att den återskyddande effekten av SGLT2-hämning är närvarande med samtidig RAS-hämning. Det är dock okänt i vilken utsträckning dessa medel interagerar och vilka av de olika komplexa vägarna som är involverade i blodtrycks- och plasmavolymkontroll som påverkas av mono- eller kombinationsterapi med dessa medel. Det är viktigt att betona att i de stora försöken var RAS-blockad inte randomiserad och att deltagarna som inte var på RAS-blockad var få till antalet, vilket gjorde ytterligare analyser om detta ämne svåra.

Sammanfattningsvis: Trots multifaktoriella behandlingsmetoder förblir den kvarvarande risken för utveckling och progression av DKD hög, och nya terapier eller strategier för att stoppa njurbelastningen vid T2DM behövs omgående. SGLT2-hämmare och RAS-hämmare inducerar båda glukosoberoende renoskyddande effekter och förbättrar njurresultatet, till synes via en åtminstone delvis lika mekanism, varvid utvidgningen av den efferenta glomerulära arteriolen resulterar i en eGFR-dipp. Användningen av kombinationsterapi med dessa medel kan leda till en additiv eller till och med synergistisk renoskyddande effekt vid T2DM. Som sådan kan kombinerad användning av en SGLT2-hämmare och RAS-hämmare öka individuella fördelar (t. minskning av glomerulärt tryck, aktivering av tubuloglomerulär återkoppling, proximal och distal natriures, plasmavolymkontraktion och sänkning av blodtryck).