Реногемодинамические эффекты комбинированного применения эмпаглифлозина и лосартана (RECOLAR)

Диабетическая болезнь почек (ДБП), характеризующаяся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) всей почки и/или утечкой белка с мочой, является опасным осложнением диабета 2 типа (СД2). С тяжелыми последствиями, такими как терминальная стадия болезни почек (ESKD) и почечная смерть, и тесно связанными с сердечно-сосудистыми (CV) заболеваемостью и смертностью, оптимальное лечение DKD жизненно важно. Тем не менее, даже при многофакторном лечении почечных факторов риска, включая гипергликемию, артериальную гипертензию, ожирение, дислипидемию и альбуминурию, остаточный риск остается высоким во всем мире. С момента появления блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) не было успешно разработано ни одного другого ренопротекторного препарата для лечения СД2, что подчеркивает необходимость новых стратегий или новых терапевтических препаратов для улучшения почечных исходов при СД2.

В связи с этим введение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (SGLT)2 было встречено с большим энтузиазмом. Предназначенные для ингибирования реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах, они вызывают глюкозурию, которая действительно уменьшает гипергликемию. Что еще более важно, эти препараты продемонстрировали замечательные преимущества в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и почечных исходов в крупных исследованиях безопасности сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 с высоким риском или установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), а также у пациентов с ДБП. Первое из этих исследований, исследование событий сердечно-сосудистого исхода EMPA-глифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа — Удаление избыточной глюкозы (EMPA-REG OUTCOME), было опубликовано в 2015 г. и продемонстрировало, наряду со снижением риска сердечно-сосудистых исходов, впечатляющее снижение заранее определенных вторичных почечный исход. В двух опубликованных впоследствии исследованиях безопасности сердечно-сосудистых заболеваний, проведенных с канаглифлозином (CANVAS-Program) и дапаглифлозином (DECLARE-TIMI 58), эти многообещающие результаты, свидетельствующие о пользе для почек, были дополнительно подтверждены. Недавно были опубликованы результаты специального плацебо-контролируемого исследования канаглифлозина (CREDENCE) у пациентов с ДБП. Исследование было прекращено досрочно из-за подавляющего положительного эффекта. Тем не менее, на данный момент ренопротекторные механизмы, связанные с ингибированием SGLT2, все еще остаются спекулятивными, хотя последовательный вывод состоит в том, что ингибиторы SGLT2 снижают расчетную СКФ после первого приема, что является обратимым после прекращения лечения. Этот «провал» указывает на феномен почечной гемодинамики, напоминающий действие блокаторов РАС, и считается, что он отражает снижение внутриклубочкового давления. Из исследований на моделях диабета 1 типа (СД1) у грызунов и людей с диабетом 1 типа была выдвинута гипотеза, что ингибирование SGLT2 приводит к экскреции натрия с мочой за счет ингибирования в проксимальных канальцах, что влияет на почечную гемодинамику посредством механизма, известного как тубулогломерулярная обратная связь. Короче говоря, снижение реабсорбции натрия на уровне проксимальных канальцев приводит к увеличению поступления хлорида натрия в расположенное ниже по течению плотное пятно, что, в свою очередь, увеличивает сопротивление афферентных артериол и снижает клубочковую (гипер)фильтрацию и гидростатическое давление. В недавнем исследовании RED (NCT02682563) исследователи оценили, верно ли это и для пациентов с СД2. Неожиданно это исследование показало, что реногемодинамические действия ингибирования SGLT2 при СД2 обусловлены не афферентной вазоконстрикцией, а скорее эфферентной вазодилатацией. Это также предполагаемый рабочий механизм ингибиторов системы RAS при СД2, хотя специальных исследований на людях практически не проводилось. Действительно, люди с СД2, которые не реагируют на блокаторы РАС с точки зрения снижения альбуминурии, также не реагируют на лечение ингибитором SGLT2.

Следовательно, остается несколько вопросов относительно комбинации ингибиторов SGLT2 и RAS. Особенно с учетом недавних результатов исследования CREDENCE весьма вероятно, что комбинация этих препаратов станет стандартом лечения пациентов с СД2 и ДБП. Оба агента расширяют постгломерулярную артериолу, что может привести к соответствующим взаимодействиям или даже синергетическим эффектам. Поскольку большинство популяции в исследованиях сердечно-сосудистых исходов использовали ингибирование RAS, известно, что ренопротекторный эффект ингибирования SGLT2 присутствует при одновременном ингибировании RAS. Однако неизвестно, в какой степени эти агенты взаимодействуют и какие из различных сложных путей, участвующих в контроле артериального давления и объема плазмы, зависят от монотерапии или комбинированной терапии с этими агентами. Важно подчеркнуть, что в крупных исследованиях блокада РАС не была рандомизирована и что число участников, не получавших блокаду РАС, было небольшим, что затрудняло дополнительный анализ по этой теме.

В заключение: несмотря на многофакторные подходы к лечению, остаточный риск развития и прогрессирования ДБП остается высоким, и срочно необходимы новые методы лечения или стратегии для снижения почечной нагрузки при СД2. Ингибиторы SGLT2 и ингибиторы RAS вызывают независимые от глюкозы ренопротекторные эффекты и улучшают почечные исходы, по-видимому, посредством, по крайней мере, частично одинакового механизма, расширения эфферентной гломерулярной артериолы, что приводит к падению рСКФ. Использование комбинированной терапии этими препаратами может привести к аддитивному или даже синергетическому ренопротекторному эффекту при СД2. Таким образом, комбинированное использование ингибитора SGLT2 и ингибитора RAS может усилить индивидуальные преимущества (например, снижение клубочкового давления, активация тубулогломерулярной обратной связи, проксимальный и дистальный натрийурез, сокращение объема плазмы и снижение артериального давления).