EmpagliflOzin과 LosARtan 병용의 신장혈역학적 효과 (RECOLAR)

감소된 전체 신장 사구체 여과율(GFR) 및/또는 요단백 누출을 특징으로 하는 당뇨병성 신장 질환(DKD)은 제2형 당뇨병(T2DM)의 두려운 합병증입니다. 말기 신장 질환(ESKD) 및 신장 사망과 같은 심각한 결과와 심혈관(CV) 이환율 및 사망률과 밀접한 관련이 있는 DKD의 최적 치료는 매우 중요합니다. 여전히 고혈당증, 고혈압, 비만, 이상지질혈증 및 알부민뇨를 포함한 신장 위험 인자의 다인자 치료에도 불구하고 잔류 위험은 전 세계적으로 여전히 높습니다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAS)의 차단제가 도입된 이후 T2D에 대한 다른 신장 보호 약물은 성공적으로 개발되지 않았으며 T2DM의 신장 결과를 개선하기 위한 새로운 전략 또는 새로운 치료 약물의 필요성을 강조합니다.

이와 관련하여 SGLT(Sodium Glucose Cotransporter)2 억제제의 도입이 큰 호응을 얻었습니다. 근위 세뇨관에서 포도당 재흡수를 억제하도록 설계되어 실제로 고혈당증을 감소시키는 당뇨를 유발합니다. 더 중요한 것은 이들 약물이 DKD 환자뿐만 아니라 죽상동맥경화성 심혈관 질환(CVD)의 위험이 높거나 확립된 T2DM 환자의 대규모 CV 안전 시험에서 CV 질병 및 신장 결과에 현저한 이점을 보여주었다는 것입니다. 첫 번째 시험인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 EMPAgliflozin 심혈관 결과 이벤트 시험(EMPA-REG OUTCOME)은 2015년에 보고되었으며 CV 결과의 위험 감소 다음으로 사전 지정된 2차 신장 결과. 카나글리플로진(CANVAS-프로그램) 및 다파글리플로진(DECLARE-TIMI 58)을 사용하여 수행된 2건의 후속 보고된 CV 안전성 시험에서 신장 이점을 나타내는 이러한 유망한 결과가 더욱 강화되었습니다. 최근 DKD 환자를 대상으로 카나글리플로진(CREDENCE)을 사용한 전용 위약 대조 시험 결과가 보고되었습니다. 연구는 압도적인 유익한 효과로 인해 조기 종료되었습니다. 그러나이 시점에서 SGLT2 억제와 관련된 renoprotective 메커니즘은 여전히 ​​추측에 남아 있지만 SGLT2 억제제는 치료 중단 후 가역적 인 첫 번째 투여 후 예상 GFR을 감소시키는 일관된 결과가 있습니다. 이 "저하"는 RAS 차단제를 연상시키는 신장 혈역학 현상을 나타내며 사구체내압의 감소를 반영하는 것으로 생각됩니다. 제1형 당뇨병(T1DM)의 설치류 모델과 제1형 당뇨병이 있는 인간에 대한 연구에서 SGLT2 억제가 요세관 사구체 피드백으로 알려진 메커니즘을 통해 신장 혈역학에 영향을 미치는 근위 세뇨관을 억제함으로써 요중 나트륨 배설을 유도한다는 가설을 세웠습니다. 요컨대, 근위세뇨관 수준에서 감소된 나트륨 재흡수는 하류에 위치한 치밀반에서 염화나트륨 전달을 증가시켜 구심성 소동맥 저항을 증가시키고 사구체(과)여과 및 정수압을 감소시킵니다. 최근의 RED 시험(NCT02682563)에서 연구자들은 이것이 T2DM 환자에게도 해당되는지 평가했습니다. 놀랍게도, 이 연구는 T2DM에서 SGLT2 억제의 신혈역학적 작용이 구심성 혈관수축 때문이 아니라 오히려 원심성 혈관확장 때문이라는 것을 보여주었습니다. 이것은 또한 T2DM에서 RAS 시스템 억제제의 제안된 작동 메커니즘이지만 인간에 대한 헌신적인 연구는 거의 수행되지 않았습니다. 실제로 알부민뇨 감소 측면에서 RAS 차단제에 반응하지 않는 T2DM 환자는 SGLT2 억제제 치료에도 반응하지 않습니다.

결과적으로 SGLT2와 RAS 억제제의 조합에 관한 몇 가지 질문이 남아 있습니다. 특히 CREDENCE의 최근 결과로 인해 이러한 약제의 조합이 T2DM 및 DKD 환자의 표준 치료가 될 가능성이 매우 높습니다. 두 약제 모두 사구체 후 세동맥을 확장하여 관련 상호 작용 또는 상승 효과를 유발할 수 있습니다. 심혈관 결과 시험에서 인구의 대다수가 RAS 억제를 사용했기 때문에 SGLT2 억제의 신장 보호 효과가 동시 RAS 억제와 함께 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나, 이들 약제가 어느 정도까지 상호 작용하고 혈압 및 혈장량 조절과 관련된 다양한 복합 경로 중 어느 것이 이들 약제와의 단일 요법 또는 병용 요법에 의해 영향을 받는지는 알려져 있지 않습니다. 대규모 시험에서 RAS 봉쇄가 무작위 배정되지 않았고 RAS 봉쇄에 참여하지 않은 참가자의 수가 적어 이 주제에 대한 추가 분석이 어렵다는 점을 강조하는 것이 중요합니다.

결론: 다인자 치료 접근법에도 불구하고 DKD의 발생 및 진행에 대한 잔류 위험은 여전히 ​​높으며 T2DM에서 신장 부담을 중단시키기 위한 새로운 치료법 또는 전략이 시급히 필요합니다. SGLT2 억제제와 RAS 억제제는 둘 다 포도당 비의존성 신장 보호 효과를 유도하고 적어도 부분적으로는 동일한 메커니즘인 eGFR 딥을 초래하는 원심성 사구체 소동맥의 확장을 통해 외관상으로는 신장 결과를 개선합니다. 이러한 제제와 함께 병용 요법을 사용하면 T2DM에서 추가적 또는 상승적 신장 보호 효과를 유발할 수 있습니다. 따라서 SGLT2 억제제와 RAS 억제제의 병용은 개별적인 이점을 향상시킬 수 있습니다(예: 사구체압 감소, 세뇨관 사구체 되먹임 활성화, 근위 및 원위 나트륨뇨, 혈장량 수축 및 혈압 감소).