Efekty renohemodynamiczne połączonego empagliflOziny i LosARtanu (RECOLAR)

Cukrzycowa choroba nerek (DKD), charakteryzująca się zmniejszonym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) całej nerki i/lub wyciekiem białka z moczu, jest budzącym obawy powikłaniem cukrzycy typu 2 (T2DM). Z poważnymi konsekwencjami, takimi jak schyłkowa niewydolność nerek (ESKD) i zgon z powodu nerek, oraz silnie związanymi z chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), optymalne leczenie DKD ma kluczowe znaczenie. Jednak nawet przy wieloczynnikowym leczeniu czynników ryzyka nerkowego, w tym hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, otyłości, dyslipidemii i albuminurii, ryzyko rezydualne pozostaje wysokie na całym świecie. Od czasu wprowadzenia blokerów układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAS) nie opracowano z powodzeniem żadnego innego leku renoprotekcyjnego dla T2D, co podkreśla potrzebę nowych strategii lub nowych leków terapeutycznych w celu poprawy wyników czynności nerek w T2DM.

Pod tym względem wprowadzenie inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT)2 spotkało się z dużym entuzjazmem. Zaprojektowane, aby hamować wchłanianie zwrotne glukozy w kanaliku proksymalnym, wywołują cukromocz, co rzeczywiście zmniejsza hiperglikemię. Co ważniejsze, leki te wykazały znaczące korzyści w zakresie chorób sercowo-naczyniowych i nerek w dużych badaniach bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem lub rozpoznaną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową (CVD), jak również u pacjentów z DKD. Pierwsze z tych badań, badanie zdarzeń sercowo-naczyniowych EMPAgliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 – Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), zostało zgłoszone w 2015 r. wynik nerkowy. W dwóch później zgłoszonych badaniach bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, przeprowadzonych z kanagliflozyną (Program CANVAS) i dapagliflozyną (DECLARE-TIMI 58), te obiecujące wyniki wskazujące na korzyści dla nerek zostały dodatkowo wzmocnione. Ostatnio opublikowano wyniki dedykowanego badania kontrolowanego placebo z użyciem kanagliflozyny (CREDENCE) u pacjentów z DKD. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu przytłaczających korzystnych efektów. Jednak w tym momencie mechanizmy renoprotekcyjne związane z hamowaniem SGLT2 nadal pozostają spekulacjami, chociaż spójne odkrycie jest takie, że inhibitory SGLT2 zmniejszają szacowany GFR po pierwszej dawce, co jest odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Ten „spadek” wskazuje na zjawisko hemodynamiczne nerek, przypominające blokery RAS i uważa się, że odzwierciedla zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. Na podstawie badań na modelach gryzoni z cukrzycą typu 1 (T1DM) i ludzi z cukrzycą typu 1 wysunięto hipotezę, że hamowanie SGLT2 prowadzi do wydalania sodu z moczem poprzez hamowanie w kanaliku proksymalnym, co wpływa na hemodynamikę nerek poprzez mechanizm znany jako cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne. Krótko mówiąc, zmniejszona reabsorpcja sodu na poziomie kanalika proksymalnego prowadzi do zwiększonego dostarczania chlorku sodu do znajdującej się poniżej plamki żółtej, co z kolei zwiększa opór tętniczek doprowadzających i zmniejsza (hiper)filtrację kłębuszkową i ciśnienie hydrostatyczne. W niedawnym badaniu RED (NCT02682563) badacze ocenili, czy dotyczy to również pacjentów z T2DM. Co zaskakujące, badanie to wykazało, że renohemodynamiczne działania hamowania SGLT2 w T2DM nie są spowodowane zwężeniem naczyń doprowadzających, ale raczej eferentnym rozszerzeniem naczyń. Jest to również proponowany mechanizm działania inhibitorów układu RAS w T2DM, chociaż rzadko przeprowadza się dedykowane badania na ludziach. Rzeczywiście, osoby z T2DM, które nie reagują na blokery RAS pod względem redukcji albuminurii, również nie reagują na leczenie inhibitorem SGLT2.

W związku z tym pozostaje kilka pytań dotyczących kombinacji inhibitorów SGLT2 i RAS. Szczególnie biorąc pod uwagę ostatnie wyniki projektu CREDENCE, jest bardzo prawdopodobne, że połączenie tych środków stanie się standardem leczenia pacjentów z T2DM i DKD. Oba leki rozszerzają tętniczkę zakłębuszkową, co może prowadzić do istotnych interakcji, a nawet efektów synergistycznych. Ponieważ większość populacji w badaniach sercowo-naczyniowych stosowała hamowanie RAS, wiadomo, że ochronne działanie hamowania SGLT2 występuje przy równoczesnym hamowaniu RAS. Nie wiadomo jednak, w jakim stopniu te środki wchodzą w interakcje i na które z różnych złożonych szlaków zaangażowanych w kontrolę ciśnienia krwi i objętości osocza wpływa monoterapia lub terapia skojarzona tymi środkami. Należy podkreślić, że w dużych badaniach blokada RAS nie była randomizowana, a liczba uczestników bez blokady RAS była niewielka, co utrudniało dodatkowe analizy na ten temat.

Podsumowując: pomimo wieloczynnikowych podejść terapeutycznych ryzyko szczątkowe rozwoju i progresji DKD pozostaje wysokie i pilnie potrzebne są nowe terapie lub strategie mające na celu zatrzymanie obciążenia nerek w T2DM. Inhibitory SGLT2 i inhibitory RAS zarówno indukują niezależne od glukozy działanie ochronne na nerki, jak i poprawiają wyniki czynności nerek, najwyraźniej poprzez przynajmniej częściowo równy mechanizm, rozszerzenie tętniczki kłębuszkowej odprowadzającej powodujące spadek eGFR. Zastosowanie terapii skojarzonej z tymi środkami może prowadzić do addytywnego lub nawet synergistycznego efektu renoprotekcyjnego w T2DM. W związku z tym łączne stosowanie inhibitora SGLT2 i inhibitora RAS może zwiększać indywidualne korzyści (np. obniżenie ciśnienia kłębuszkowego, aktywacja cewkowo-kłębuszkowego sprzężenia zwrotnego, proksymalna i dystalna natriureza, zmniejszenie objętości osocza i obniżenie ciśnienia krwi).