Effets rénohémodynamiques de l'association empagliflOzine et LosARtan (RECOLAR)

La néphropathie diabétique (DKD), caractérisée par un taux de filtration glomérulaire (DFG) réduit dans tout le rein et/ou une fuite de protéines urinaires, est une complication redoutée du diabète de type 2 (DT2). Avec des conséquences graves telles que l'insuffisance rénale terminale (ESKD) et la mort rénale, et fortement liées à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires (CV), un traitement optimal de la DKD est vital. Pourtant, même avec un traitement multifactoriel des facteurs de risque rénaux, notamment l'hyperglycémie, l'hypertension, l'obésité, la dyslipidémie et l'albuminurie, le risque résiduel reste élevé dans le monde entier. Depuis l'introduction des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAS), aucun autre médicament rénoprotecteur pour le DT2 n'a été développé avec succès, soulignant le besoin de nouvelles stratégies ou de nouveaux médicaments thérapeutiques pour améliorer les résultats rénaux dans le DT2.

À cet égard, l'introduction des inhibiteurs du cotransporteur sodium glucose (SGLT)2 a été accueillie avec beaucoup d'enthousiasme. Conçus pour inhiber la réabsorption du glucose dans le tubule proximal, ils induisent une glycosurie qui réduit en effet l'hyperglycémie. Plus important encore, ces médicaments ont montré des avantages remarquables sur les maladies CV et les résultats rénaux dans de vastes essais de sécurité CV chez des patients atteints de DT2 présentant un risque élevé ou établi de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCV) ainsi que chez des patients atteints de DKD. Le premier de ces essais, l'essai sur les événements cardiovasculaires EMPAgliflozine chez des patients diabétiques de type 2 - Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), a été rapporté en 2015 et a démontré, à côté des réductions de risque dans les résultats CV, des réductions impressionnantes du secondaire pré-spécifié résultat rénal. Dans deux essais de sécurité CV rapportés par la suite et menés avec la canagliflozine (programme CANVAS) et la dapagliflozine (DECLARE-TIMI 58), ces résultats prometteurs indiquant un bénéfice rénal ont été encore renforcés. Récemment, les résultats d'un essai contrôlé contre placebo dédié avec la canagliflozine (CREDENCE) chez des patients DKD ont été rapportés. L'étude a été interrompue prématurément en raison d'effets bénéfiques écrasants. Pourtant, à ce stade, les mécanismes rénoprotecteurs impliqués dans l'inhibition du SGLT2 restent encore spéculatifs, bien qu'une découverte constante soit que les inhibiteurs du SGLT2 réduisent le DFG estimé après la première administration, ce qui est réversible après l'arrêt du traitement. Ce « creux » indique un phénomène hémodynamique rénal rappelant les inhibiteurs du RAS et serait le reflet d'une réduction de la pression intraglomérulaire. À partir d'études sur des modèles de rongeurs atteints de diabète de type 1 (T1DM) et d'humains atteints de diabète de type 1, on a émis l'hypothèse que l'inhibition du SGLT2 conduit à l'excrétion urinaire de sodium en inhibant dans le tubule proximal, ce qui influence l'hémodynamique rénale par un mécanisme connu sous le nom de rétroaction tubuloglomérulaire. En bref, une réabsorption réduite du sodium au niveau du tubule proximal entraîne une augmentation de l'apport de chlorure de sodium au niveau de la macula densa située en aval, ce qui augmente à son tour la résistance artériolaire afférente et réduit l'(hyper)filtration glomérulaire et la pression hydrostatique. Dans le récent essai RED (NCT02682563), les chercheurs ont évalué si cela était également vrai chez les patients atteints de DT2. De manière surprenante, cette étude a montré que les actions rénohémodynamiques de l'inhibition du SGLT2 dans le DT2 ne sont pas dues à une vasoconstriction afférente mais plutôt à une vasodilatation efférente. C'est également le mécanisme de travail proposé des inhibiteurs du système RAS dans le DT2, bien que des études spécialisées chez l'homme soient rarement réalisées. En effet, les personnes atteintes de DT2 qui ne répondent pas aux inhibiteurs du RAS en termes de réduction de l'albuminurie, ne répondent pas non plus au traitement par les inhibiteurs du SGLT2.

Par conséquent, plusieurs questions demeurent concernant l'association des inhibiteurs du SGLT2 et du RAS. Surtout avec les récents résultats de CREDENCE, il est très probable que la combinaison de ces agents devienne la norme de soins chez les patients atteints de DT2 et de DKD. Les deux agents dilatent l'artériole postglomérulaire, ce qui pourrait entraîner des interactions pertinentes ou même des effets synergiques. Étant donné que la majorité de la population dans les essais sur les résultats cardiovasculaires a utilisé l'inhibition du RAS, on sait que l'effet rénoprotecteur de l'inhibition du SGLT2 est présent avec l'inhibition du RAS concomitante. Cependant, dans quelle mesure ces agents interagissent et lesquelles des diverses voies complexes impliquées dans le contrôle de la pression artérielle et du volume plasmatique sont affectées par une thérapie mono ou combinée avec ces agents est inconnue. Il est important de souligner que dans les grands essais, le blocage du RAS n'était pas randomisé et que les participants qui n'étaient pas sous blocage du RAS étaient peu nombreux, ce qui rendait difficiles les analyses supplémentaires sur ce sujet.

En conclusion : malgré les approches de traitement multifactorielles, le risque résiduel de développement et de progression de la DKD reste élevé, et de nouvelles thérapies ou stratégies pour arrêter la charge rénale dans le DT2 sont nécessaires de toute urgence. Les inhibiteurs du SGLT2 et les inhibiteurs du RAS induisent tous deux des effets rénoprotecteurs indépendants du glucose et améliorent les résultats rénaux, apparemment via un mécanisme au moins en partie égal, la dilatation de l'artériole glomérulaire efférente entraînant une baisse du DFGe. L'utilisation d'une thérapie combinée avec ces agents pourrait conduire à un effet rénoprotecteur additif voire synergique dans le DT2. Ainsi, l'utilisation combinée d'un inhibiteur du SGLT2 et d'un inhibiteur du RAS peut améliorer les avantages individuels (par ex. réduction de la pression glomérulaire, activation de la rétroaction tubuloglomérulaire, natriurèse proximale et distale, contraction du volume plasmatique et réduction de la pression artérielle).