Renohämodynamische Wirkungen von kombiniertem EmpagliflOzin und LosARtan (RECOLAR)

Die diabetische Nierenerkrankung (DKD), die durch eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der gesamten Niere und/oder einen Proteinverlust im Urin gekennzeichnet ist, ist eine gefürchtete Komplikation des Typ-2-Diabetes (T2DM). Mit schwerwiegenden Folgen wie terminaler Niereninsuffizienz (ESKD) und Nierentod, die stark mit kardiovaskulärer (CV) Morbidität und Mortalität verbunden sind, ist eine optimale Behandlung der DKD von entscheidender Bedeutung. Auch bei einer multifaktoriellen Behandlung renaler Risikofaktoren, einschließlich Hyperglykämie, Bluthochdruck, Adipositas, Dyslipidämie und Albuminurie, bleibt das Restrisiko jedoch weltweit hoch. Seit der Einführung von Blockern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAS) wurde kein anderes renoprotektives Medikament für T2D erfolgreich entwickelt, was die Notwendigkeit neuer Strategien oder neuer Therapeutika zur Verbesserung des renalen Outcomes bei T2DM unterstreicht.

In diesem Zusammenhang wurde die Einführung der Natriumglukose-Cotransporter (SGLT)2-Inhibitoren mit großem Enthusiasmus aufgenommen. Entwickelt, um die Glukosereabsorption im proximalen Tubulus zu hemmen, induzieren sie eine Glykosurie, die tatsächlich eine Hyperglykämie reduziert. Noch wichtiger ist, dass diese Medikamente in großen kardiovaskulären Sicherheitsstudien bei T2DM-Patienten mit hohem Risiko für oder etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) sowie bei Patienten mit DKD bemerkenswerte Vorteile bei kardiovaskulären Erkrankungen und Nierenergebnissen gezeigt haben. Die erste dieser Studien, die EMPAgliflozin-Ereignisstudie zu kardiovaskulären Ergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus – Beseitigung überschüssiger Glukose (EMPA-REG OUTCOME), wurde 2015 veröffentlicht und zeigte neben Risikominderungen bei kardiovaskulären Ergebnissen eine beeindruckende Verringerung der vorab festgelegten sekundären renales Ergebnis. In zwei anschließend berichteten kardiovaskulären Sicherheitsstudien, die mit Canagliflozin (CANVAS-Programm) und Dapagliflozin (DECLARE-TIMI 58) durchgeführt wurden, wurden diese vielversprechenden Ergebnisse, die auf einen renalen Nutzen hindeuten, weiter bestätigt. Kürzlich wurden die Ergebnisse einer speziellen placebokontrollierten Studie mit Canagliflozin (CREDENCE) bei DKD-Patienten veröffentlicht. Die Studie wurde aufgrund der überwältigenden positiven Effekte vorzeitig abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt bleiben die mit der SGLT2-Hemmung verbundenen renoprotektiven Mechanismen jedoch noch spekulativ, obwohl ein übereinstimmender Befund ist, dass SGLT2-Hemmer die geschätzte GFR nach der ersten Dosis reduzieren, was nach Beendigung der Behandlung reversibel ist. Dieser "Einbruch" weist auf ein renales hämodynamisches Phänomen hin, das an die RAS-Blocker erinnert, und es wird angenommen, dass es eine Verringerung des intraglomerulären Drucks widerspiegelt. Aus Studien an Nagetiermodellen von Typ-1-Diabetes (T1DM) und Menschen mit Typ-1-Diabetes wird die Hypothese aufgestellt, dass die SGLT2-Hemmung zu einer Natriumausscheidung im Urin führt, indem sie im proximalen Tubulus gehemmt wird, was die renale Hämodynamik durch einen Mechanismus beeinflusst, der als tubuloglomeruläres Feedback bekannt ist. Kurz gesagt, eine verringerte Natriumreabsorption auf der Ebene des proximalen Tubulus führt zu einer erhöhten Natriumchloridabgabe an die stromabwärts gelegene Macula densa, was wiederum den afferenten arteriolen Widerstand erhöht und die glomeruläre (Hyper-)Filtration und den hydrostatischen Druck verringert. In der jüngsten RED-Studie (NCT02682563) untersuchten die Forscher, ob dies auch für T2DM-Patienten gilt. Überraschenderweise zeigte diese Studie, dass die renohämodynamischen Wirkungen der SGLT2-Hemmung bei T2DM nicht auf einer afferenten Vasokonstriktion, sondern eher auf einer efferenten Vasodilatation beruhen. Dies ist auch der vorgeschlagene Wirkungsmechanismus von Inhibitoren des RAS-Systems bei T2DM, obwohl spezielle Studien am Menschen kaum durchgeführt wurden. Tatsächlich sprechen Menschen mit T2DM, die nicht auf RAS-Blocker in Bezug auf die Verringerung der Albuminurie ansprechen, auch nicht auf die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren an.

Folglich bleiben einige Fragen bezüglich der Kombination von SGLT2- und RAS-Inhibitoren offen. Insbesondere angesichts der jüngsten Ergebnisse von CREDENCE ist es sehr wahrscheinlich, dass die Kombination dieser Wirkstoffe zum Behandlungsstandard bei Patienten mit T2DM und DKD werden wird. Beide Wirkstoffe dilatieren die postglomeruläre Arteriole, was zu relevanten Wechselwirkungen oder sogar synergistischen Effekten führen könnte. Da die Mehrheit der Bevölkerung in den kardiovaskulären Outcome-Studien eine RAS-Hemmung verwendete, ist bekannt, dass die renoprotektive Wirkung der SGLT2-Hemmung bei gleichzeitiger RAS-Hemmung vorhanden ist. Es ist jedoch nicht bekannt, inwieweit diese Wirkstoffe interagieren und welche der verschiedenen komplexen Wege, die an der Blutdruck- und Plasmavolumenkontrolle beteiligt sind, durch eine Mono- oder Kombinationstherapie mit diesen Wirkstoffen beeinflusst werden. Es ist wichtig zu betonen, dass die RAS-Blockade in den großen Studien nicht randomisiert war und dass die Teilnehmerzahl ohne RAS-Blockade klein war, was zusätzliche Analysen zu diesem Thema erschwert.

Fazit: Trotz multifaktorieller Behandlungsansätze bleibt das Restrisiko für die Entwicklung und Progression von DKD hoch, und neue Therapien oder Strategien zur Eindämmung der Nierenbelastung bei T2DM sind dringend erforderlich. SGLT2-Inhibitoren und RAS-Inhibitoren induzieren beide Glukose-unabhängige renoprotektive Wirkungen und verbessern das Nierenergebnis, scheinbar über einen zumindest teilweise gleichen Mechanismus, wobei die Dilatation der efferenten glomerulären Arteriole zu einem eGFR-Einbruch führt. Die Anwendung einer Kombinationstherapie mit diesen Wirkstoffen könnte zu einer additiven oder sogar synergistischen renoprotektiven Wirkung bei T2DM führen. Daher kann die kombinierte Anwendung eines SGLT2-Hemmers und eines RAS-Hemmers den individuellen Nutzen verstärken (z. Senkung des glomerulären Drucks, Aktivierung des tubuloglomerulären Feedbacks, proximale und distale Natriurese, Kontraktion des Plasmavolumens und Senkung des Blutdrucks).