Renohæmodynamiske virkninger af kombineret empagliflOzin og LosARtan (RECOLAR)

Diabetisk nyresygdom (DKD), karakteriseret ved reduceret glomerulær filtrationshastighed (GFR) og/eller urinproteinlækage, er en frygtet komplikation af type 2-diabetes (T2DM). Med alvorlige konsekvenser som endstage nyresygdom (ESKD) og nyredød, og stærkt forbundet med kardiovaskulær (CV) morbiditet og dødelighed, er optimal behandling af DKD afgørende. Selv med multifaktoriel behandling af nyrerisikofaktorer, herunder hyperglykæmi, hypertension, fedme, dyslipidæmi og albuminuri, forbliver den resterende risiko høj på verdensplan. Siden introduktionen af ​​blokkere af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAS), er der ikke udviklet noget andet renobeskyttende lægemiddel til T2D, hvilket understreger behovet for nye strategier eller nye terapeutiske lægemidler til at forbedre nyreresultatet ved T2DM.

I denne henseende er introduktionen af ​​natriumglucose-cotransporter (SGLT)2-hæmmere blevet mødt med stor entusiasme. Designet til at hæmme glukosereabsorption i den proksimale tubuli inducerer de glykosuri, som faktisk reducerer hyperglykæmi. Endnu vigtigere er det, at disse lægemidler har vist bemærkelsesværdige fordele på CV-sygdom og nyreudfald i store CV-sikkerhedsforsøg hos T2DM-patienter med høj risiko for eller etableret aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (CVD) samt hos patienter med DKD. Det første af disse forsøg, EMPAgliflozin-kardiovaskulære udfalds-hændelsesforsøg i type 2-diabetes mellitus-patienter - Fjernelse af overskydende glukose (EMPA-REG OUTCOME), blev rapporteret i 2015 og påviste, udover risikoreduktioner i CV-udfald, imponerende reduktioner i den forudspecificerede sekundære nyreudfald. I to efterfølgende rapporterede CV-sikkerhedsforsøg udført med canagliflozin (CANVAS-program) og dapagliflozin (DECLARE-TIMI 58), blev disse lovende resultater, der indikerer nyrefordel, yderligere styrket. For nylig blev resultaterne af et dedikeret placebokontrolleret forsøg med canagliflozin (CREDENCE) hos DKD-patienter rapporteret. Undersøgelsen blev afsluttet tidligt på grund af overvældende gavnlige effekter. På dette tidspunkt forbliver de genbeskyttende mekanismer involveret i SGLT2-hæmning stadig spekulative, selvom et konsekvent fund er, at SGLT2-hæmmere reducerer estimeret GFR efter første dosering, som er reversibel efter behandlingsophør. Denne "dip" indikerer et nyrehæmodynamisk fænomen, der minder om RAS-blokkere og menes at afspejle en reduktion i intraglomerulært tryk. Fra undersøgelser af gnavermodeller af type 1-diabetes (T1DM) og mennesker med type 1-diabetes antages det, at SGLT2-hæmning fører til urinudskillelse af natrium ved at hæmme i den proksimale tubuli, hvilket påvirker nyrernes hæmodynamik gennem en mekanisme kendt som tubuloglomerulær feedback. Kort sagt, reduceret natriumreabsorption på niveau med den proksimale tubuli fører til øget natriumchloridafgivelse ved den nedstrøms beliggende macula densa, hvilket igen øger den afferente arteriolære modstand og reducerer glomerulær (hyper)filtration og hydrostatisk tryk. I det nylige RED-forsøg (NCT02682563) vurderede efterforskerne, om dette også er sandt hos T2DM-patienter. Overraskende nok viste denne undersøgelse, at de renohæmodynamiske virkninger af SGLT2-hæmning i T2DM ikke skyldes afferent vasokonstriktion, men snarere efferent vasodilation. Dette er også den foreslåede arbejdsmekanisme for inhibitorer af RAS-systemet i T2DM, selvom dedikerede undersøgelser på mennesker næppe udføres. Faktisk reagerer personer med T2DM, som ikke reagerer på RAS-blokkere med hensyn til albuminuri-reduktion, heller ikke på SGLT2-hæmmerbehandling.

Derfor er der flere spørgsmål tilbage vedrørende kombinationen af ​​SGLT2 og RAS-hæmmere. Især med de seneste resultater af CREDENCE er det meget sandsynligt, at kombinationen af ​​disse midler vil blive standardbehandling hos patienter med T2DM og DKD. Begge midler udvider den postglomerulære arteriole, hvilket kan føre til relevante interaktioner eller endda synergistiske virkninger. Da størstedelen af ​​befolkningen i de kardiovaskulære udfaldsforsøg brugte RAS-hæmning, er det kendt, at den genbeskyttende effekt af SGLT2-hæmning er til stede med samtidig RAS-hæmning. I hvilken udstrækning disse midler interagerer, og hvilke af de forskellige komplekse veje, der er involveret i blodtryks- og plasmavolumenkontrol, er påvirket af mono- eller kombinationsbehandling med disse midler, er ukendt. Det er vigtigt at understrege, at i de store forsøg var RAS-blokade ikke randomiseret, og at deltagerne, der ikke var på RAS-blokade, var små i antal, hvilket gjorde yderligere analyser om dette emne vanskelige.

Som konklusion: På trods af multifaktorielle behandlingstilgange er den resterende risiko for udvikling og progression af DKD fortsat høj, og der er et presserende behov for nye behandlinger eller strategier til at standse nyrebelastningen ved T2DM. SGLT2-hæmmere og RAS-hæmmere inducerer begge glukose-uafhængige renobeskyttende virkninger og forbedrer nyreresultatet, tilsyneladende via en mindst delvis lige mekanisme, udvidelsen af ​​den efferente glomerulære arteriole, hvilket resulterer i et eGFR-dip. Brugen af ​​kombinationsbehandling med disse midler kan føre til en additiv eller endda synergistisk genbeskyttende effekt i T2DM. Som sådan kan kombineret brug af en SGLT2-hæmmer og RAS-hæmmer øge individuelle fordele (f.eks. reduktion af glomerulært tryk, aktivering af tubuloglomerulær feedback, proksimal og distal natriurese, plasmavolumenkontraktion og reduktion af blodtryk).