Yhdistetyn empagliflOzinin ja LosARtanin Renohemodynaamiset vaikutukset (RECOLAR)

Diabeettinen munuaissairaus (DKD), jolle on ominaista alentunut koko munuaisen glomerulussuodatusnopeus (GFR) ja/tai virtsan proteiinivuoto, on tyypin 2 diabeteksen (T2DM) pelätty komplikaatio. Vakavilla seurauksilla, kuten loppuvaiheen munuaissairaus (ESKD) ja munuaiskuolema, ja ne ovat vahvasti yhteydessä sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen, DKD:n optimaalinen hoito on elintärkeää. Silti, vaikka munuaisten riskitekijöitä, kuten hyperglykemiaa, kohonnutta verenpainetta, liikalihavuutta, dyslipidemiaa ja albuminuriaa, hoidettaisiin monitekijäisesti, jäännösriski on edelleen korkea maailmanlaajuisesti. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAS) salpaajien käyttöönoton jälkeen muita T2D:n renoprotektiivisia lääkkeitä ei ole kehitetty onnistuneesti, mikä korostaa uusien strategioiden tai uusien terapeuttisten lääkkeiden tarvetta parantaa munuaistuloksia T2DM:ssä.

Tältä osin natriumglukoosin yhteiskuljettajan (SGLT)2 estäjien käyttöönotto on otettu suurella innolla vastaan. Suunniteltu estämään glukoosin reabsorptiota proksimaalisessa tubuluksessa, ne aiheuttavat glykosuriaa, mikä todellakin vähentää hyperglykemiaa. Vielä tärkeämpää on, että nämä lääkkeet ovat osoittaneet merkittäviä etuja sydän- ja verisuonitauteihin ja munuaisten lopputulokseen suurissa CV-turvallisuustutkimuksissa T2DM-potilailla, joilla on korkea riski sairastua ateroskleroottiseen sydän- ja verisuonitautiin (CVD), sekä potilailla, joilla on DKD. Ensimmäinen näistä tutkimuksista, EMPAgliflotsiini kardiovaskulaarinen tulostapahtumatutkimus tyypin 2 diabetespotilailla - Ylimääräisen glukoosin poistaminen (EMPA-REG OUTCOME), ilmoitettiin vuonna 2015, ja se osoitti CV-tulosten riskin pienenemisen ohella vaikuttavaa vähenemistä ennalta määritellyissä toissijaisissa sairauksissa. munuaistulos. Kahdessa myöhemmin raportoidussa CV-turvallisuustutkimuksessa, jotka suoritettiin kanagliflotsiinilla (CANVAS-Program) ja dapagliflotsiinilla (DECLARE-TIMI 58), nämä lupaavat tulokset, jotka viittaavat munuaisten hyötyyn, vahvistuivat entisestään. Äskettäin raportoitiin kanagliflotsiinilla tehdyn plasebokontrolloidun tutkimuksen (CREDENCE) tuloksista DKD-potilailla. Tutkimus lopetettiin etuajassa ylivoimaisten hyödyllisten vaikutusten vuoksi. Silti tässä vaiheessa SGLT2:n estoon liittyvät renoprotektiiviset mekanismit ovat edelleen spekulatiivisia, vaikka johdonmukainen havainto on, että SGLT2-estäjät vähentävät arvioitua GFR:ää ensimmäisen annostelun jälkeen, mikä on palautuva hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä "dip" osoittaa munuaisten hemodynaamista ilmiötä, joka muistuttaa RAS-salpaajia ja jonka uskotaan heijastavan intraglomerulaarisen paineen vähenemistä. Tyypin 1 diabeteksen (T1DM) jyrsijämalleilla ja tyypin 1 diabetesta sairastavilla ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa oletetaan, että SGLT2:n esto johtaa natriumin erittymiseen virtsaan estämällä proksimaalisessa tiehyessä, mikä vaikuttaa munuaisten hemodynamiikkaan tubuloglomerulaarisena takaisinkytkentänä tunnetun mekanismin kautta. Lyhyesti sanottuna natriumin vähentynyt reabsorptio proksimaalisen tubuluksen tasolla johtaa lisääntyneeseen natriumkloridin kuljetukseen alavirtaan sijaitsevassa makula densassa, mikä puolestaan ​​lisää afferenttia valtimoiden vastusta ja vähentää glomerulusten (hyper)suodatusta ja hydrostaattista painetta. Äskettäisessä RED-tutkimuksessa (NCT02682563) tutkijat arvioivat, pitääkö tämä paikkansa myös T2DM-potilailla. Yllättäen tämä tutkimus osoitti, että SGLT2:n eston renohemodynaamiset vaikutukset T2DM:ssä eivät johdu afferentista vasokonstriktiosta vaan pikemminkin efferentistä vasodilataatiosta. Tämä on myös ehdotettu toimintamekanismi RAS-järjestelmän estäjille T2DM:ssä, vaikka omistettuja tutkimuksia ihmisillä on tuskin tehty. Itse asiassa ihmiset, joilla on T2DM, jotka eivät reagoi RAS-salpaajiin albuminuriaa vähentäen, eivät myöskään reagoi SGLT2-estäjähoitoon.

Näin ollen SGLT2- ja RAS-inhibiittorien yhdistelmästä jää useita kysymyksiä. Erityisesti CREDENCE-tutkimuksen viimeaikaisten tulosten perusteella on erittäin todennäköistä, että näiden aineiden yhdistelmästä tulee tavanomainen hoito T2DM- ja DKD-potilailla. Molemmat aineet laajentavat postglomerulaarista arteriolia, mikä saattaa johtaa merkityksellisiin vuorovaikutuksiin tai jopa synergistisiin vaikutuksiin. Koska suurin osa väestöstä kardiovaskulaarisissa tuloskokeissa käytti RAS-inhibitiota, tiedetään, että SGLT2:n eston renoprotektiivinen vaikutus esiintyy samanaikaisen RAS-inhibitin kanssa. Kuitenkin, missä määrin nämä aineet ovat vuorovaikutuksessa ja mihin verenpaineen ja plasman tilavuuden säätelyyn liittyvistä monimutkaisista reiteistä vaikuttaa mono- tai yhdistelmähoito näiden aineiden kanssa, ei ole tiedossa. On tärkeää korostaa, että suurissa tutkimuksissa RAS-salpausta ei satunnaistettu ja osallistujia, jotka eivät olleet RAS-estossa, oli pieni määrä, mikä vaikeutti tämän aiheen lisäanalyysejä.

Yhteenvetona: Huolimatta monitekijäisistä hoitomenetelmistä DKD:n kehittymisen ja etenemisen jäännösriski on edelleen korkea, ja uusia hoitoja tai strategioita munuaisten kuormituksen pysäyttämiseksi T2DM:ssä tarvitaan kiireesti. SGLT2-estäjät ja RAS-inhibiittorit indusoivat molemmat glukoosista riippumattomia renoprotektiivisia vaikutuksia ja parantavat munuaisten lopputulosta, näennäisesti ainakin osittain samanlaisen mekanismin kautta, jolloin efferentin glomerulaarisen arteriolin laajentuminen johtaa eGFR:n laskuun. Yhdistelmähoidon käyttö näiden aineiden kanssa voi johtaa additiiviseen tai jopa synergistiseen renoprotektiiviseen vaikutukseen T2DM:ssä. Sellaisenaan SGLT2-estäjän ja RAS-estäjän yhdistetty käyttö voi lisätä yksilöllisiä etuja (esim. glomerulaarisen paineen aleneminen, tubuloglomerulaarisen takaisinkytkennän aktivoituminen, proksimaalinen ja distaalinen natriureesi, plasmatilavuuden supistuminen ja verenpaineen lasku).