联合使用恩格列净和洛沙坦的肾血流动力学效应 (RECOLAR)

糖尿病肾病 (DKD) 的特征是全肾肾小球滤过率 (GFR) 降低和/或尿蛋白渗漏，是 2 型糖尿病 (T2DM) 的可怕并发症。 由于终末期肾病 (ESKD) 和肾脏死亡等严重后果，并且与心血管 (CV) 发病率和死亡率密切相关，DKD 的最佳治疗至关重要。 尽管如此，即使对包括高血糖、高血压、肥胖、血脂异常和白蛋白尿在内的肾脏危险因素进行多因素治疗，全球范围内的残余风险仍然很高。 自从引入肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAS) 阻滞剂以来，还没有其他针对 T2DM 的肾脏保护药物被成功开发出来，这突出表明需要新的策略或新的治疗药物来改善 T2DM 的肾脏结局。

在这方面，钠葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT)2 抑制剂的引入受到了极大的欢迎。 旨在抑制近端小管中的葡萄糖重吸收，它们诱导糖尿，这确实降低了高血糖症。 更重要的是，这些药物在具有高风险或已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病 (CVD) 的 T2DM 患者以及 DKD 患者的大型 CV 安全性试验中显示出对 CV 疾病和肾脏结局的显着益处。 这些试验中的第一项是在 2 型糖尿病患者中进行的 EMPAgliflozin 心血管结局事件试验 - 去除多余的葡萄糖 (EMPA-REG OUTCOME)，该试验于 2015 年报告，并证明，除了降低 CV 结局的风险外，还显着降低了预先指定的继发性肾脏结果。 在随后报道的两项使用卡格列净 (CANVAS-Program) 和达格列净 (DECLARE-TIMI 58) 进行的 CV 安全性试验中，这些表明肾脏获益的有希望的结果得到进一步加强。 最近，报道了在 DKD 患者中使用卡格列净 (CREDENCE) 进行的专门安慰剂对照试验的结果。 由于压倒性的有益效果，该研究提前终止。 然而，在这个时间点，与 SGLT2 抑制有关的肾脏保护机制仍然是推测性的，尽管一致的发现是 SGLT2 抑制剂在首次给药后会降低估计的 GFR，这在治疗停止后是可逆的。 这种“下降”表明肾血流动力学现象让人联想到 RAS 阻滞剂，并被认为反映了肾小球内压力的降低。 根据对 1 型糖尿病 (T1DM) 啮齿动物模型和 1 型糖尿病患者的研究，假设 SGLT2 抑制通过抑制近端小管导致尿钠排泄，这通过称为肾小球反馈的机制影响肾血流动力学。 简而言之，近端小管水平的钠重吸收减少导致位于下游的致密斑处的氯化钠输送增加，这反过来又增加了入球小动脉阻力并降低了肾小球（高）滤过和静水压。 在最近的 RED 试验 (NCT02682563) 中，研究人员评估了 T2DM 患者是否也是如此。 令人惊讶的是，这项研究表明，抑制 SGLT2 在 T2DM 中的肾血流动力学作用不是由于传入血管收缩，而是传出血管舒张。 这也是 T2DM 中 RAS 系统抑制剂的拟议工作机制，尽管很少对人类进行专门研究。 实际上，在减少白蛋白尿方面对 RAS 阻滞剂没有反应的 T2DM 患者对 SGLT2 抑制剂治疗也没有反应。

因此，关于 SGLT2 和 RAS 抑制剂的组合仍然存在几个问题。 特别是根据 CREDENCE 最近的结果，这些药物的组合很可能成为 T2DM 和 DKD 患者的标准治疗。 这两种药物都会扩张肾小球后小动脉，这可能会导致相关的相互作用甚至协同效应。 由于心血管结果试验中的大多数人群使用 RAS 抑制，因此已知 SGLT2 抑制的肾脏保护作用与同时的 RAS 抑制同时存在。 然而，这些药物相互作用的程度以及涉及血压和血浆容量控制的各种复杂途径中的哪些受到这些药物的单一或联合治疗的影响尚不清楚。 重要的是要强调，在大型试验中，RAS 阻滞剂不是随机的，而且未接受 RAS 阻滞剂的参与者人数很少，这使得对该主题的额外分析变得困难。

总之：尽管采取了多因素治疗方法，但 DKD 发生和进展的残余风险仍然很高，迫切需要新的疗法或策略来阻止 T2DM 的肾脏负担。 SGLT2 抑制剂和 RAS 抑制剂均诱导非葡萄糖依赖性肾脏保护作用并改善肾脏结局，似乎通过至少部分相同的机制，即肾小球传出小动脉扩张导致 eGFR 下降。 与这些药物联合治疗可在 T2DM 中产生累加甚至协同的肾脏保护作用。 因此，联合使用 SGLT2 抑制剂和 RAS 抑制剂可能会增强个体益处（例如 降低肾小球压力、激​​活管球反馈、近端和远端尿钠排泄、血浆容量收缩和血压降低）。