Efectos renohemodinámicos de empagliflOzin y LosARtan combinados (RECOLAR)

La enfermedad renal diabética (DKD, por sus siglas en inglés), caracterizada por una tasa de filtración glomerular (GFR, por sus siglas en inglés) reducida en todo el riñón y/o pérdida de proteínas en la orina, es una complicación temida de la diabetes tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés). Con consecuencias graves como la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) y la muerte renal, y fuertemente vinculada a la morbilidad y mortalidad cardiovascular (CV), el tratamiento óptimo de la DKD es vital. Aun así, incluso con el tratamiento multifactorial de los factores de riesgo renal, como la hiperglucemia, la hipertensión, la obesidad, la dislipidemia y la albuminuria, el riesgo residual sigue siendo alto en todo el mundo. Desde la introducción de los bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAS), no se ha desarrollado con éxito ningún otro fármaco renoprotector para la DM2, lo que destaca la necesidad de nuevas estrategias o nuevos fármacos terapéuticos para mejorar el resultado renal en la DM2.

En este sentido, la introducción de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa (SGLT)2 se ha recibido con gran entusiasmo. Diseñados para inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal, inducen glucosuria que, de hecho, reduce la hiperglucemia. Más importante aún, estos medicamentos han mostrado beneficios notables en la enfermedad CV y ​​el resultado renal en grandes ensayos de seguridad CV en pacientes con DM2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (CVD) o establecida, así como en pacientes con DKD. El primero de estos ensayos, el ensayo de eventos de resultados cardiovasculares EMPAgliflozin en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: Eliminación del exceso de glucosa (EMPA-REG OUTCOME), se informó en 2015 y demostró, además de reducciones de riesgo en los resultados cardiovasculares, reducciones impresionantes en los efectos secundarios preespecificados. resultado renal. En dos ensayos de seguridad cardiovascular informados posteriormente realizados con canagliflozina (CANVAS-Program) y dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58), estos resultados prometedores que indican un beneficio renal se fortalecieron aún más. Recientemente, se informaron los resultados de un ensayo controlado con placebo dedicado con canagliflozina (CREDENCE) en pacientes con DKD. El estudio se terminó antes de tiempo debido a los abrumadores efectos beneficiosos. Sin embargo, en este momento, los mecanismos renoprotectores involucrados con la inhibición de SGLT2 siguen siendo especulativos, aunque un hallazgo consistente es que los inhibidores de SGLT2 reducen la tasa de filtración glomerular estimada después de la primera dosis, lo que es reversible después de la interrupción del tratamiento. Esta "inmersión" indica un fenómeno hemodinámico renal que recuerda a los bloqueadores de RAS y se cree que refleja una reducción de la presión intraglomerular. A partir de estudios en modelos de roedores de diabetes tipo 1 (T1DM) y humanos con diabetes tipo 1, se plantea la hipótesis de que la inhibición de SGLT2 conduce a la excreción urinaria de sodio mediante la inhibición en el túbulo proximal, lo que influye en la hemodinámica renal a través de un mecanismo conocido como retroalimentación tubuloglomerular. En resumen, la reducción de la reabsorción de sodio a nivel del túbulo proximal conduce a un aumento del suministro de cloruro de sodio en la mácula densa situada aguas abajo, lo que a su vez aumenta la resistencia arteriolar aferente y reduce la (hiper)filtración glomerular y la presión hidrostática. En el ensayo RED reciente (NCT02682563), los investigadores evaluaron si esto también es cierto en pacientes con DM2. Sorprendentemente, este estudio mostró que las acciones renohemodinámicas de la inhibición de SGLT2 en la DM2 no se deben a la vasoconstricción aferente sino a la vasodilatación eferente. Este es también el mecanismo de trabajo propuesto de los inhibidores del sistema RAS en la DM2, aunque apenas se han realizado estudios específicos en humanos. De hecho, las personas con DM2 que no responden a los bloqueadores de RAS en términos de reducción de albuminuria tampoco responden al tratamiento con inhibidores de SGLT2.

En consecuencia, quedan varias preguntas con respecto a la combinación de inhibidores de SGLT2 y RAS. Especialmente con los resultados recientes de CREDENCE, es muy probable que la combinación de estos agentes se convierta en el estándar de atención en pacientes con T2DM y DKD. Ambos agentes dilatan la arteriola posglomerular, lo que podría dar lugar a interacciones relevantes o incluso a efectos sinérgicos. Dado que la mayoría de la población en los ensayos de resultados cardiovasculares usó la inhibición de RAS, se sabe que el efecto renoprotector de la inhibición de SGLT2 está presente con la inhibición simultánea de RAS. Sin embargo, se desconoce en qué medida interactúan estos agentes y cuáles de las diversas vías complejas involucradas en el control de la presión arterial y el volumen plasmático se ven afectadas por la monoterapia o la combinación con estos agentes. Es importante recalcar que en los ensayos grandes, el bloqueo de RAS no se asignó al azar y que los participantes que no recibieron bloqueo de RAS fueron pequeños en número, lo que dificultó los análisis adicionales sobre este tema.

En conclusión: a pesar de los enfoques de tratamiento multifactorial, el riesgo residual para el desarrollo y la progresión de la ND sigue siendo alto, y se necesitan urgentemente nuevas terapias o estrategias para detener la carga renal en la DM2. Los inhibidores de SGLT2 y los inhibidores de RAS inducen efectos renoprotectores independientes de la glucosa y mejoran el resultado renal, aparentemente a través de un mecanismo al menos parcialmente igual, la dilatación de la arteriola glomerular eferente que resulta en una caída de eGFR. El uso de una terapia combinada con estos agentes podría conducir a un efecto renoprotector aditivo o incluso sinérgico en la DM2. Como tal, el uso combinado de un inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de RAS puede mejorar los beneficios individuales (p. reducción de la presión glomerular, activación de la retroalimentación tubuloglomerular, natriuresis proximal y distal, contracción del volumen plasmático y reducción de la presión arterial).