Efeitos reno-hemodinâmicos da combinação de empagliflOzin e LosARtan (RECOLAR)

A doença renal diabética (DRD), caracterizada pela redução da taxa de filtração glomerular (GFR) de todo o rim e/ou vazamento de proteína urinária, é uma complicação temida do diabetes tipo 2 (DM2). Com consequências graves, como doença renal terminal (ESKD) e morte renal, e fortemente ligada à morbidade e mortalidade cardiovascular (CV), o tratamento ideal da DKD é vital. Ainda assim, mesmo com tratamento multifatorial de fatores de risco renais, incluindo hiperglicemia, hipertensão, obesidade, dislipidemia e albuminúria, o risco residual permanece alto em todo o mundo. Desde a introdução de bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA), nenhum outro medicamento renoprotetor para DM2 foi desenvolvido com sucesso, destacando a necessidade de novas estratégias ou novos medicamentos terapêuticos para melhorar o resultado renal em DM2.

Nesse sentido, a introdução dos inibidores do cotransportador de glicose e sódio (SGLT)2 foi recebida com grande entusiasmo. Projetados para inibir a reabsorção de glicose no túbulo proximal, eles induzem a glicosúria, o que de fato reduz a hiperglicemia. Mais importante ainda, essas drogas mostraram benefícios notáveis ​​na doença CV e no resultado renal em grandes estudos de segurança CV em pacientes com DM2 com alto risco ou doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (DCV), bem como em pacientes com DKD. O primeiro desses ensaios, o ensaio de desfecho cardiovascular EMPAgliflozina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2-Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), foi relatado em 2015 e demonstrou, além das reduções de risco nos desfechos cardiovasculares, reduções impressionantes nos efeitos secundários pré-especificados desfecho renal. Em dois ensaios de segurança CV subsequentemente relatados conduzidos com canagliflozina (Programa CANVAS) e dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58), esses resultados promissores indicando benefício renal foram ainda mais reforçados. Recentemente, foram relatados os resultados de um estudo controlado por placebo dedicado com canagliflozina (CREDENCE) em pacientes com DKD. O estudo foi encerrado precocemente devido a efeitos benéficos esmagadores. No entanto, neste momento, os mecanismos renoprotetores envolvidos com a inibição do SGLT2 ainda permanecem especulativos, embora um achado consistente seja que os inibidores do SGLT2 reduzem a TFG estimada após a primeira dosagem, que é reversível após a interrupção do tratamento. Este "mergulho" indica um fenômeno hemodinâmico renal reminiscente dos bloqueadores do SRA e acredita-se que reflita uma redução na pressão intraglomerular. A partir de estudos em modelos de roedores com diabetes tipo 1 (T1DM) e humanos com diabetes tipo 1, foi levantada a hipótese de que a inibição do SGLT2 leva à excreção urinária de sódio por inibição no túbulo proximal, o que influencia a hemodinâmica renal por meio de um mecanismo conhecido como feedback tubuloglomerular. Resumindo, a redução da reabsorção de sódio no nível do túbulo proximal leva ao aumento da liberação de cloreto de sódio na mácula densa localizada a jusante, o que, por sua vez, aumenta a resistência arteriolar aferente e reduz a (hiper)filtração glomerular e a pressão hidrostática. No recente estudo RED (NCT02682563), os investigadores avaliaram se isso também é verdade em pacientes com DM2. Surpreendentemente, este estudo mostrou que as ações reno-hemodinâmicas da inibição do SGLT2 no DM2 não são devidas à vasoconstrição aferente, mas sim à vasodilatação eferente. Este também é o mecanismo de trabalho proposto dos inibidores do sistema RAS no DM2, embora estudos dedicados em humanos sejam escassos. De fato, pessoas com DM2 que não respondem aos bloqueadores do SRA em termos de redução da albuminúria também não respondem ao tratamento com inibidores do SGLT2.

Consequentemente, várias questões permanecem em relação à combinação de inibidores de SGLT2 e RAS. Especialmente com os resultados recentes do CREDENCE, é muito provável que a combinação desses agentes se torne o tratamento padrão em pacientes com DM2 e DKD. Ambos os agentes dilatam a arteríola pós-glomerular, o que pode levar a interações relevantes ou mesmo efeitos sinérgicos. Uma vez que a maioria da população nos estudos de resultados cardiovasculares usou inibição de RAS, sabe-se que o efeito renoprotetor da inibição de SGLT2 está presente com inibição de RAS concomitante. No entanto, não se sabe até que ponto esses agentes interagem e quais das várias vias complexas envolvidas no controle da pressão arterial e do volume plasmático são afetadas pela terapia mono ou combinada com esses agentes. É importante enfatizar que nos grandes ensaios o bloqueio do SRA não foi randomizado e que os participantes que não estavam em bloqueio do SRA eram pequenos em número, dificultando análises adicionais sobre esse tema.

Em conclusão: Apesar das abordagens de tratamento multifatorial, o risco residual para o desenvolvimento e progressão da DKD permanece alto, e novas terapias ou estratégias para deter a carga renal no DM2 são urgentemente necessárias. Os inibidores de SGLT2 e os inibidores de RAS induzem efeitos renoprotetores independentes da glicose e melhoram o resultado renal, aparentemente por meio de um mecanismo pelo menos parcialmente igual, a dilatação da arteríola glomerular eferente resultando em uma queda de eGFR. O uso da terapia combinada com esses agentes poderia levar a um efeito renoprotetor aditivo ou mesmo sinérgico no DM2. Como tal, o uso combinado de um inibidor de SGLT2 e inibidor de RAS pode aumentar os benefícios individuais (por exemplo, redução da pressão glomerular, ativação do feedback tubuloglomerular, natriurese proximal e distal, contração do volume plasmático e redução da pressão arterial).