Effetti renoemodinamici di empagliflOzin combinato e LosARtan (RECOLAR)

La malattia renale diabetica (DKD), caratterizzata da una ridotta velocità di filtrazione glomerulare dell'intero rene (GFR) e/o perdita di proteine ​​urinarie, è una temuta complicanza del diabete di tipo 2 (T2DM). Con gravi conseguenze come la malattia renale allo stadio terminale (ESKD) e la morte renale, e fortemente legate alla morbilità e mortalità cardiovascolare (CV), il trattamento ottimale della DKD è vitale. Tuttavia, anche con il trattamento multifattoriale dei fattori di rischio renale, tra cui iperglicemia, ipertensione, obesità, dislipidemia e albuminuria, il rischio residuo rimane elevato in tutto il mondo. Dall'introduzione dei bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS), nessun altro farmaco nefroprotettivo per il T2D è stato sviluppato con successo, evidenziando la necessità di nuove strategie o nuovi farmaci terapeutici per migliorare l'esito renale nel T2DM.

A questo proposito, l'introduzione degli inibitori del cotrasportatore sodio glucosio (SGLT)2 è stata accolta con grande entusiasmo. Progettati per inibire il riassorbimento del glucosio nel tubulo prossimale, inducono la glicosuria che di fatto riduce l'iperglicemia. Ancora più importante, questi farmaci hanno mostrato notevoli benefici sulla malattia CV e sull'esito renale in ampi studi sulla sicurezza CV in pazienti con T2DM con malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD) ad alto rischio o accertata, nonché in pazienti con DKD. Il primo di questi studi, lo studio EMPAgliflozin sugli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2-Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), è stato riportato nel 2015 e ha dimostrato, accanto alla riduzione del rischio negli esiti CV, riduzioni impressionanti nel secondario prespecificato esito renale. In due studi sulla sicurezza CV riportati successivamente, condotti con canagliflozin (CANVAS-Program) e dapagliflozin (DECLARE-TIMI 58), questi risultati promettenti che indicano un beneficio renale sono stati ulteriormente rafforzati. Recentemente sono stati riportati i risultati di uno studio dedicato controllato con placebo con canagliflozin (CREDENCE) in pazienti DKD. Lo studio è stato interrotto in anticipo a causa degli effetti benefici travolgenti. Tuttavia, in questo momento, i meccanismi nefroprotettivi coinvolti nell'inibizione di SGLT2 rimangono ancora speculativi, sebbene una scoperta coerente sia che gli inibitori di SGLT2 riducono la velocità di filtrazione glomerulare stimata dopo la prima somministrazione, che è reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Questo "tuffo" indica un fenomeno emodinamico renale che ricorda i bloccanti RAS e si pensa rifletta una riduzione della pressione intraglomerulare. Da studi su modelli di roditori di diabete di tipo 1 (T1DM) e umani con diabete di tipo 1 si ipotizza che l'inibizione di SGLT2 porti all'escrezione urinaria di sodio inibendo nel tubulo prossimale, che influenza l'emodinamica renale attraverso un meccanismo noto come feedback tubuloglomerulare. In breve, il ridotto riassorbimento di sodio a livello del tubulo prossimale porta ad un aumento del rilascio di cloruro di sodio nella macula densa situata a valle, che a sua volta aumenta la resistenza arteriolare afferente e riduce la (iper)filtrazione glomerulare e la pressione idrostatica. Nel recente studio RED (NCT02682563) i ricercatori hanno valutato se questo è vero anche nei pazienti con T2DM. Sorprendentemente, questo studio ha mostrato che le azioni renoemodinamiche dell'inibizione di SGLT2 nel T2DM non sono dovute alla vasocostrizione afferente ma piuttosto alla vasodilatazione efferente. Questo è anche il meccanismo di funzionamento proposto degli inibitori del sistema RAS nel T2DM, sebbene gli studi dedicati sugli esseri umani siano scarsamente condotti. Infatti, le persone con T2DM che non rispondono ai bloccanti RAS in termini di riduzione dell'albuminuria, non rispondono nemmeno al trattamento con inibitori SGLT2.

Di conseguenza, rimangono diverse domande riguardanti la combinazione di inibitori SGLT2 e RAS. Soprattutto con i recenti risultati di CREDENCE, è molto probabile che la combinazione di questi agenti diventi lo standard di cura nei pazienti con T2DM e DKD. Entrambi gli agenti dilatano l'arteriola postglomerulare, il che potrebbe portare a interazioni rilevanti o addirittura effetti sinergici. Poiché la maggior parte della popolazione negli studi sugli esiti cardiovascolari ha utilizzato l'inibizione RAS, è noto che l'effetto renoprotettivo dell'inibizione SGLT2 è presente con l'inibizione RAS concomitante. Tuttavia, fino a che punto questi agenti interagiscono e quali dei vari percorsi complessi coinvolti nel controllo della pressione sanguigna e del volume plasmatico sono influenzati dalla terapia mono o combinata con questi agenti non è noto. È importante sottolineare che nei grandi studi, il blocco RAS non è stato randomizzato e che i partecipanti non trattati con blocco RAS erano numericamente piccoli, rendendo difficili ulteriori analisi su questo argomento.

In conclusione: nonostante gli approcci terapeutici multifattoriali, il rischio residuo per lo sviluppo e la progressione della DKD rimane elevato e sono urgentemente necessarie nuove terapie o strategie per arrestare il carico renale nel T2DM. Gli inibitori SGLT2 e gli inibitori RAS inducono entrambi effetti renoprotettivi indipendenti dal glucosio e migliorano l'esito renale, apparentemente attraverso un meccanismo almeno in parte uguale, la dilatazione dell'arteriola glomerulare efferente con conseguente calo di eGFR. L'uso della terapia di combinazione con questi agenti potrebbe portare a un effetto renoprotettivo additivo o addirittura sinergico nel T2DM. Pertanto, l'uso combinato di un inibitore SGLT2 e di un inibitore RAS può aumentare i benefici individuali (ad es. riduzione della pressione glomerulare, attivazione del feedback tubuloglomerulare, natriuresi prossimale e distale, contrazione del volume plasmatico e riduzione della pressione arteriosa).