MODY遺伝子のバリアントに関連する糖尿病におけるインスリンからスルホニル尿素への切り替え (SUtoChildT1D)
2020年1月21日 更新者：Haukeland University Hospital
HNF1A、HNF4A、または HNF1B 遺伝子のバリアントによる小児および成人糖尿病におけるインスリンからスルホニル尿素への切り替え
この研究の目的は、明らかな 1 型糖尿病患者またはインスリン治療を受けている若年成人発症型糖尿病患者を対象に、インスリンから経口スルホニル尿素に切り替えることです。
分子的原因は、HNF1A、HNF4A、または HNF1B 遺伝子の DNA バリアントであり、重要性が不明 (VUS、クラス 3) または病原性が知られている (クラス 4 および 5)。
調査の概要
詳細な説明
若年成人発症型糖尿病 (MODY) は、ベータ細胞の機能不全による単一遺伝子型糖尿病を特徴とし、典型的な糖尿病発症は 25 歳未満です。 MODYには14の既知の形式があり、かなり一般的なものから非常にまれなものまであります.
研究者グループなどによって最近発表された研究によると、ノルウェー小児糖尿病登録簿の患者の約 1% は、MODY 変異を引き起こす疾患を持っている可能性があります。
転写因子 HNF1A、HNF4A、および HNF1B の MODY 関連突然変異は、カリウム チャネルの活性化につながり、インスリンの排泄に重要なベータ細胞膜の脱分極を引き起こします。 HNF1A-MODY、HNF4A-MODY、および HNF1B-MODY の患者をスルホニル尿素クラスの薬物で治療することにより、これらのチャネルが閉じ、ベータ細胞膜の脱分極とインスリンの放出が引き起こされます。 したがって、これらの患者は、スルホニル尿素クラスの薬で治療されている場合、インスリン治療を中止できることがよくあります。
ハイスループットシーケンシングにより、これらの遺伝子の多くのまれなバリアントが発見されました。 多くの場合、これらのバリアントを正しく分類するには、バイオインフォマティクス ツールでは不十分です。 本研究では、HNF1A、HNF4A、または HNF1B 変異を引き起こす可能性のある疾患を伴うノルウェー小児糖尿病登録またはノルウェー MODY 登録を通じて特定されたインスリン依存性糖尿病患者の HNF1A、HNF4A、および HNF1B 遺伝子のまれなバリアントを特定する予定です。スルホニル尿素を使用して、インスリン治療を減らしたり中止したりできるかどうかを確認し、スルホニル尿素のみで糖尿病を調節できます。 すべてのバリアントは、バイオインフォマティクス ツールと機能アッセイ (DNA 結合、転写活性化、核局在化、タンパク質発現のテスト) によって調査されます。 主要評価項目は、インスリン必要量によって測定されるスルホニル尿素治療の有効性と、HbA1c のレベルです。 二次エンドポイントは、スルホニル尿素の耐性と、経口および静脈内ブドウ糖負荷試験によるインスリン分泌への影響です。 バイオインフォマティクスと機能特性評価は、主要なエンドポイントに到達する成功と比較されます。
研究の種類
介入
入学 (予想される)
30
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Bergen、ノルウェー、NO-5021
- Department of Pediatrics and Adolescents, Haukeland University Hospital, and Department of Clinical Science, Faculty of Medicine, University of Bergen
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
1年～91年 (子、大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- HNF1A、HNF4A、または HNF1B 遺伝子における、意義不明（VUS、クラス 3）または病原性（クラス 4、および 5）の糖尿病および DNA 配列バリアント
- インスリン治療について
- -インフォームドコンセントを提供する意思と能力がある（16歳未満の場合は両親）
除外基準:
- スルホニル尿素に対する既知のアナフィラキシー反応
- 糖尿病および非病原性であることが知られている HNF1A、HNF4A、または HNF1B 遺伝子の DNA 配列バリアント (クラス 1-2)
- -インフォームドコンセントを提供する意思がない、または提供できない（16歳未満の場合は両親）
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：スルホニル尿素治療群
スルホニル尿素クラスの薬剤の用量を増やして、インスリン治療を減量または中止できるかどうかを確認します。
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スルホニルウレア系薬剤による治療開始
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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単位インスリン/kg/日で測定したインスリン必要量に対するスルホニル尿素治療の効果
時間枠：5年
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インスリン必要量に対するスルホニル尿素治療の効果は、スルホニル尿素の開始前と比較して、スルホニル尿素への曝露後 3 ～ 6 か月の間隔で記録され、1 日あたりの体重 1 kg あたりの単位インスリンで測定されます
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5年
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HbA1c (mmol/mol) で測定される糖尿病の代謝制御
時間枠：5年
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HbA1c (ミリモル/モル) によって測定される糖尿病の代謝制御。スルホニル尿素の開始前と比較して、スルホニル尿素への曝露後 3 ～ 6 か月の間隔で記録されます。
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5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Mg/kg/日のスルホニルウレア用量レベル
時間枠：5年
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スルホニル尿素の投与開始前と比較して、スルホニル尿素への暴露後 3 ～ 6 か月の間隔で記録された、1 日あたりの体重 1 kg あたりの mg 単位のスルホニル尿素投与量のレベル
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5年
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スルホニル尿素の副作用の有病率
時間枠：5年
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吐き気、体重の変化、重度の低血糖のエピソード、歯の変色、下痢、心血管イベントなどのスルホニル尿素の潜在的な副作用の記録。
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5年
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静脈内耐糖能試験によって評価された内因性インスリン分泌への影響
時間枠：5年
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スルホニル尿素の開始前と比較して、スルホニル尿素への曝露後 6 ～ 12 か月の間隔で記録された、静脈内耐糖能試験における血清インスリンの nmol/L および血清 c-ペプチドの最大増加量（pmol/L）
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5年
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経口ブドウ糖負荷試験で評価したインクレチンホルモン分泌への影響
時間枠：5年
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経口耐糖能試験における血清インスリンの最大増加量 (nmol/L)、血清 c-ペプチド (pmol/L)、およびインクレチン (GIP (pmol/L) および GLP-1 (pmol/L)) を、静脈内耐糖能試験と比較して記録スルホニル尿素の開始前と比較して、スルホニル尿素への暴露後6〜12か月の間隔で
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5年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Pål R. Njølstad, MD, PhD、Haukeland University Hospital
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66. doi: 10.1056/NEJMoa055068.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Sagen JV, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K, Baevre H, Abuelo D, Phornphutkul C, Molnes J, Bell GI, Gloyn AL, Hattersley AT, Molven A, Sovik O, Njolstad PR. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes. 2004 Oct;53(10):2713-8. doi: 10.2337/diabetes.53.10.2713.
- Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):204-9. doi: 10.2337/dc07-1785. Epub 2007 Nov 19.
- Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet. 1997 Jan;15(1):106-10. doi: 10.1038/ng0197-106.
- Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, Undlien DE, Shiota C, Magnuson MA, Molven A, Matschinsky FM, Bell GI. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001 May 24;344(21):1588-92. doi: 10.1056/NEJM200105243442104. No abstract available.
- Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, Sztromwasser P, Aukrust I, Juliusson PB, Sovik O, Levy S, Skrivarhaug T, Joner G, Molven A, Johansson S, Njolstad PR. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):625-635. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1. Epub 2016 Dec 2.
- Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien DE, Sovik O, Joner G, Molven A, Njolstad PR. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2013 Jul;56(7):1512-9. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y. Epub 2013 Apr 27.
- Najmi LA, Aukrust I, Flannick J, Molnes J, Burtt N, Molven A, Groop L, Altshuler D, Johansson S, Bjorkhaug L, Njolstad PR. Functional Investigations of HNF1A Identify Rare Variants as Risk Factors for Type 2 Diabetes in the General Population. Diabetes. 2017 Feb;66(2):335-346. doi: 10.2337/db16-0460. Epub 2016 Nov 29.
- Hattersley AT, Greeley SAW, Polak M, Rubio-Cabezas O, Njolstad PR, Mlynarski W, Castano L, Carlsson A, Raile K, Chi DV, Ellard S, Craig ME. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018 Oct;19 Suppl 27:47-63. doi: 10.1111/pedi.12772. No abstract available.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
- Sagen JV, Bjorkhaug L, Haukanes BI, Grevle L, Molnes J, Nedrebo BG, Sovik O, Njolstad PR, Johansson S, Molven A. The HNF1A mutant Ala180Val: Clinical challenges in determining causality of a rare HNF1A variant in familial diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Nov;133:142-149. doi: 10.1016/j.diabres.2017.08.001. Epub 2017 Sep 1.
- Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):394-406. doi: 10.1038/nrendo.2016.50. Epub 2016 Apr 15.
- Balamurugan K, Bjorkhaug L, Mahajan S, Kanthimathi S, Njolstad PR, Srinivasan N, Mohan V, Radha V. Structure-function studies of HNF1A (MODY3) gene mutations in South Indian patients with monogenic diabetes. Clin Genet. 2016 Dec;90(6):486-495. doi: 10.1111/cge.12757. Epub 2016 Mar 4.
- Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson S, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njolstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel S, Cox DR, Seidman CE, Groop L, Altshuler D. Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1380-5. doi: 10.1038/ng.2794. Epub 2013 Oct 6.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2017年4月18日
一次修了 (予想される)
2022年4月1日
研究の完了 (予想される)
2022年4月1日
試験登録日
最初に提出
2020年1月2日
QC基準を満たした最初の提出物
2020年1月21日
最初の投稿 (実際)
2020年1月27日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年1月27日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年1月21日
最終確認日
2020年1月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- 2018/2388
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
計画された出版物の結果の根底にある IPD。
IPD は要約データであり、個人の識別子はありません。
IPD 共有時間枠
予定されていた出版物が最終的に出版のために受理されてから 6 か月後。
IPD 共有アクセス基準
IPD は、書面による要求と、それぞれの出版物の対応する著者への配慮の後に共有されます。
データは、同じまたは類似の分野の研究者とのみ共有されます。
IPD には、個人を特定しない要約データが含まれ、IPD および追加のサポート情報が、誰と、どのような種類の分析のために、どのようなメカニズムで共有されるかを含め、どのアクセス基準によって共有されるかを説明します。
対応する著者と第一著者がリクエストをレビューし、リクエストをレビューするための基準も提供される場合があります。
IPD 共有サポート情報タイプ
- 研究プロトコル
- 統計分析計画 (SAP)
- インフォームド コンセント フォーム (ICF)
- 臨床試験報告書（CSR）
- 分析コード
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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