Mudando de insulina para sulfonilureia em diabetes associado a variantes em genes MODY (SUtoChildT1D)
21 de janeiro de 2020 atualizado por: Haukeland University Hospital
Mudando de insulina para sulfonilureia em diabetes infantil e adulto devido a variantes nos genes HNF1A, HNF4A ou HNF1B
O objetivo deste estudo é mudar de insulina para sulfonilureia oral em pacientes com aparente diabetes tipo 1 ou diabetes de início maduro em jovens tratados com insulina.
A causa molecular será variantes de DNA nos genes HNF1A, HNF4A ou HNF1B que são de significado desconhecido (VUS, classe 3) ou conhecidos por serem patogênicos (classes 4 e 5).
Visão geral do estudo
Status
Desconhecido
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O diabetes de início da maturidade na juventude (MODY) é caracterizado por diabetes monogênico devido à disfunção das células beta, com início típico do diabetes antes dos 25 anos de idade. Existem 14 formas conhecidas de MODY, variando de bastante comum a extremamente rara.
Cerca de 1% dos pacientes no registro Norwegian Childhood Diabetes podem ter doenças que causam mutações MODY, de acordo com um estudo publicado recentemente pelo grupo de pesquisadores e outros.
Mutações associadas a MODY nos fatores de transcrição HNF1A, HNF4A e HNF1B levam à ativação do canal de potássio causando despolarização da membrana da célula beta, que é crucial para a excreção de insulina. Ao tratar pacientes com HNF1A-MODY, HNF4A-MODY e HNF1B-MODY com medicamentos da classe das sulfoniluréias, esses canais serão fechados, causando despolarização da membrana da célula beta e liberação de insulina. Portanto, esses pacientes muitas vezes podem interromper o tratamento com insulina quando são tratados com medicamentos da classe das sulfoniluréias.
Devido ao sequenciamento de alto rendimento, várias variantes raras desses genes foram descobertas. Em muitos casos, as ferramentas bioinformáticas não são suficientes para classificar corretamente essas variantes. No presente estudo, pretendemos identificar variantes raras nos genes HNF1A, HNF4A e HNF1B em pacientes com diabetes insulinodependente identificados através do registro Norwegian Childhood Diabetes ou do Norwegian MODY Registry com possível doença causando mutações HNF1A, HNF4A ou HNF1B com sulfoniluréia para ver se eles podem reduzir ou mesmo interromper o tratamento com insulina e regular seu diabetes apenas com sulfonilureia. Todas as variantes serão investigadas por ferramentas de bioinformática, bem como ensaios funcionais (testes de ligação ao DNA, ativação transcricional, localização nuclear, expressão de proteínas). Os endpoints primários são a eficácia do tratamento com sulfoniluréia medida pela necessidade ou não de insulina e nível de HbA1c. Os endpoints secundários são a tolerância à sulfonilureia e o efeito na secreção de insulina por testes de tolerância à glicose oral e intravenosa. A bioinformática e a caracterização funcional serão comparadas com sucesso para alcançar os endpoints primários.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Antecipado)
30
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
-
-
-
Bergen, Noruega, NO-5021
- Department of Pediatrics and Adolescents, Haukeland University Hospital, and Department of Clinical Science, Faculty of Medicine, University of Bergen
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
1 ano a 91 anos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diabetes e variante de sequência de DNA de significado desconhecido (VUS, classe 3) ou patogênica (classes 4 e 5) nos genes HNF1A, HNF4A ou HNF1B
- No tratamento com insulina
- Disposto e capaz de fornecer consentimento informado (pais, se menor de 16 anos de idade)
Critério de exclusão:
- Resposta anafilática conhecida à sulfoniluréia
- Diabetes e variante de sequência de DNA nos genes HNF1A, HNF4A ou HNF1B que são conhecidos como não patogênicos (classe 1-2)
- Não está disposto ou não é capaz de fornecer consentimento informado (pais se for menor de 16 anos)
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Grupo de tratamento com sulfoniluréia
Doses crescentes da classe de sulfoniluréia de medicamentos para verificar se o tratamento com insulina pode ser reduzido na dose ou interrompido.
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Iniciar o tratamento com a classe de medicamentos das sulfoniluréias
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeito do tratamento com sulfonilureia na necessidade de insulina medida em unidades de insulina por kg por dia
Prazo: 5 anos
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Efeito do tratamento com sulfonilureia na necessidade de insulina medida em unidades de insulina por kg de peso corporal por dia, registrada em intervalos de 3-6 meses após a exposição à sulfonilureia em comparação com antes do início da sulfonilureia
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5 anos
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Controle metabólico do diabetes medido por HbA1c em mmol/mol
Prazo: 5 anos
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Controle metabólico do diabetes medido por HbA1c em mmol/mol, registrado em intervalos de 3-6 meses após a exposição à sulfonilureia em comparação com antes do início da sulfonilureia
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5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Nível de dose de sulfoniluréia em mg por kg por dia
Prazo: 5 anos
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Nível de dose de sulfonilureia em mg por kg de peso corporal por dia, registrado em intervalos de 3-6 meses após a exposição à sulfonilureia em comparação com antes do início da sulfonilureia
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5 anos
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Prevalência de efeitos colaterais da sulfoniluréia
Prazo: 5 anos
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Registro de possíveis efeitos colaterais da sulfonilureia, como náusea, alteração no peso corporal, episódios de hipoglicemia grave, descoloração dos dentes, diarreia, eventos cardiovasculares, registrados em intervalos de 3-6 meses após a exposição à sulfonilureia em comparação com antes do início da sulfonilureia
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5 anos
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Efeito na secreção de insulina endógena avaliada por testes de tolerância à glicose intravenosa
Prazo: 5 anos
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Aumento máximo de insulina sérica em nmol/L e peptídeo c sérico em pmol/L em testes de tolerância à glicose intravenosa, registrados em intervalos de 6-12 meses após a exposição à sulfonilureia em comparação com antes do início da sulfonilureia
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5 anos
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Efeito na secreção de hormônios incretinas, avaliado por testes orais de tolerância à glicose
Prazo: 5 anos
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Aumento máximo de insulina sérica em nmol/L, peptídeo c sérico em pmol/L e incretinas (GIP em pmol/L e GLP-1 em pmol/L) em testes de tolerância oral à glicose e em comparação com testes de tolerância à glicose intravenosa, registrados em intervalos de 6-12 meses após a exposição à sulfonilureia em comparação com antes do início da sulfonilureia
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5 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Pål R. Njølstad, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66. doi: 10.1056/NEJMoa055068.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Sagen JV, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K, Baevre H, Abuelo D, Phornphutkul C, Molnes J, Bell GI, Gloyn AL, Hattersley AT, Molven A, Sovik O, Njolstad PR. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes. 2004 Oct;53(10):2713-8. doi: 10.2337/diabetes.53.10.2713.
- Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):204-9. doi: 10.2337/dc07-1785. Epub 2007 Nov 19.
- Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet. 1997 Jan;15(1):106-10. doi: 10.1038/ng0197-106.
- Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, Undlien DE, Shiota C, Magnuson MA, Molven A, Matschinsky FM, Bell GI. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001 May 24;344(21):1588-92. doi: 10.1056/NEJM200105243442104. No abstract available.
- Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, Sztromwasser P, Aukrust I, Juliusson PB, Sovik O, Levy S, Skrivarhaug T, Joner G, Molven A, Johansson S, Njolstad PR. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):625-635. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1. Epub 2016 Dec 2.
- Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien DE, Sovik O, Joner G, Molven A, Njolstad PR. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2013 Jul;56(7):1512-9. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y. Epub 2013 Apr 27.
- Najmi LA, Aukrust I, Flannick J, Molnes J, Burtt N, Molven A, Groop L, Altshuler D, Johansson S, Bjorkhaug L, Njolstad PR. Functional Investigations of HNF1A Identify Rare Variants as Risk Factors for Type 2 Diabetes in the General Population. Diabetes. 2017 Feb;66(2):335-346. doi: 10.2337/db16-0460. Epub 2016 Nov 29.
- Hattersley AT, Greeley SAW, Polak M, Rubio-Cabezas O, Njolstad PR, Mlynarski W, Castano L, Carlsson A, Raile K, Chi DV, Ellard S, Craig ME. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018 Oct;19 Suppl 27:47-63. doi: 10.1111/pedi.12772. No abstract available.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
- Sagen JV, Bjorkhaug L, Haukanes BI, Grevle L, Molnes J, Nedrebo BG, Sovik O, Njolstad PR, Johansson S, Molven A. The HNF1A mutant Ala180Val: Clinical challenges in determining causality of a rare HNF1A variant in familial diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Nov;133:142-149. doi: 10.1016/j.diabres.2017.08.001. Epub 2017 Sep 1.
- Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):394-406. doi: 10.1038/nrendo.2016.50. Epub 2016 Apr 15.
- Balamurugan K, Bjorkhaug L, Mahajan S, Kanthimathi S, Njolstad PR, Srinivasan N, Mohan V, Radha V. Structure-function studies of HNF1A (MODY3) gene mutations in South Indian patients with monogenic diabetes. Clin Genet. 2016 Dec;90(6):486-495. doi: 10.1111/cge.12757. Epub 2016 Mar 4.
- Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson S, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njolstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel S, Cox DR, Seidman CE, Groop L, Altshuler D. Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1380-5. doi: 10.1038/ng.2794. Epub 2013 Oct 6.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
18 de abril de 2017
Conclusão Primária (Antecipado)
1 de abril de 2022
Conclusão do estudo (Antecipado)
1 de abril de 2022
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
2 de janeiro de 2020
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
21 de janeiro de 2020
Primeira postagem (Real)
27 de janeiro de 2020
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
27 de janeiro de 2020
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
21 de janeiro de 2020
Última verificação
1 de janeiro de 2020
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2018/2388
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Sim
Descrição do plano IPD
IPD que fundamentam os resultados nas publicações planejadas.
O IPD será um resumo de dados e sem identificadores pessoais.
Prazo de Compartilhamento de IPD
6 meses após as publicações planejadas serem finalmente aceitas para publicação.
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
O IPD será compartilhado após solicitação por escrito e consideração ao autor correspondente da respectiva publicação.
Os dados serão compartilhados apenas com pesquisadores no mesmo campo ou em campos semelhantes.
O IPD incluirá dados resumidos sem identidade pessoal e descreverá por quais critérios de acesso o IPD e qualquer informação de suporte adicional será compartilhado, incluindo com quem, para quais tipos de análises e por qual mecanismo.
Os autores correspondentes e primeiros revisarão as solicitações e os critérios para revisar as solicitações também podem ser fornecidos.
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- Protocolo de estudo
- Plano de Análise Estatística (SAP)
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
- Relatório de Estudo Clínico (CSR)
- Código Analítico
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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