Passaggio dall'insulina alla sulfonilurea nel diabete associato a varianti nei geni MODY (SUtoChildT1D)

Il diabete ad insorgenza della maturità nei giovani (MODY) è caratterizzato da diabete monogenico dovuto a disfunzione delle cellule beta, con insorgenza tipica del diabete prima dei 25 anni. Esistono 14 forme conosciute di MODY, che vanno da piuttosto comuni a estremamente rare.

Secondo uno studio recentemente pubblicato dal gruppo del ricercatore e altri, circa l'1% dei pazienti nel registro del diabete infantile norvegese può avere mutazioni MODY che causano malattie.

Le mutazioni associate a MODY nei fattori di trascrizione HNF1A, HNF4A e HNF1B portano all'attivazione del canale del potassio causando la depolarizzazione della membrana delle cellule beta, che è cruciale per l'escrezione dell'insulina. Trattando i pazienti con HNF1A-MODY, HNF4A-MODY e HNF1B-MODY con farmaci della classe delle sulfaniluree, questi canali si chiuderanno, provocando la depolarizzazione della membrana delle cellule beta e il rilascio di insulina. Pertanto, questi pazienti possono spesso interrompere il trattamento con insulina quando vengono trattati con farmaci della classe delle sulfaniluree.

A causa del sequenziamento ad alto rendimento, sono state scoperte numerose varianti rare in questi geni. In molti casi, gli strumenti bioinformatici non sono sufficienti per classificare correttamente queste varianti. Nel presente studio, intendiamo identificare varianti rare nei geni HNF1A, HNF4A e HNF1B in pazienti con diabete insulino-dipendente identificati attraverso il registro Norwegian Childhood Diabetes o il registro Norwegian MODY con possibile malattia che causa mutazioni HNF1A, HNF4A o HNF1B con sulfanilurea per vedere se possono ridurre o addirittura interrompere il trattamento con insulina e regolare il loro diabete solo con sulfanilurea. Tutte le varianti saranno studiate mediante strumenti bioinformatici e saggi funzionali (test per legame al DNA, attivazione trascrizionale, localizzazione nucleare, espressione proteica). Gli endpoint primari sono l'efficacia del trattamento con sulfanilurea misurata in base al fabbisogno o meno di insulina e al livello di HbA1c. Gli endpoint secondari sono la tolleranza della sulfanilurea e l'effetto sulla secrezione di insulina mediante test di tolleranza al glucosio per via orale ed endovenosa. La bioinformatica e la caratterizzazione funzionale saranno confrontate con il successo per raggiungere gli endpoint primari.