Přechod z inzulínu na sulfonylmočovinu u diabetu spojeného s variantami v genech MODY (SUtoChildT1D)
21. ledna 2020 aktualizováno: Haukeland University Hospital
Přechod z inzulínu na sulfonylmočovinu u diabetu u dětí a dospělých kvůli variantám v genech HNF1A, HNF4A nebo HNF1B
Účelem této studie je přejít z inzulinu na perorální sulfonylmočovinu u pacientů se zjevným diabetem 1. typu nebo diabetem začínajícím v dospělosti u mladých pacientů, kteří jsou léčeni inzulinem.
Molekulární příčinou budou varianty DNA v genech HNF1A, HNF4A nebo HNF1B, které jsou neznámého významu (VUS, třída 3) nebo o kterých je známo, že jsou patogenní (třída 4 a 5).
Přehled studie
Postavení
Neznámý
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Diabetes s nástupem zralosti u mladých (MODY) je charakterizován monogenním diabetem způsobeným dysfunkcí beta-buněk, s typickým nástupem diabetu před dosažením věku 25 let. Existuje 14 známých forem MODY, od poměrně běžných po extrémně vzácné.
Přibližně 1 % pacientů v registru norského dětského diabetu může mít onemocnění způsobující mutace MODY, podle studie nedávno zveřejněné výzkumnou skupinou a dalšími.
Mutace spojené s MODY v transkripčních faktorech HNF1A, HNF4A a HNF1B vedou k aktivaci draslíkového kanálu způsobující depolarizaci membrány beta-buněk, která je klíčová pro vylučování inzulínu. Při léčbě pacientů s HNF1A-MODY, HNF4A-MODY a HNF1B-MODY léky ze třídy sulfonylmočoviny se tyto kanály uzavřou, což způsobí depolarizaci membrány beta-buněk a uvolnění inzulínu. Proto mohou tito pacienti často ukončit léčbu inzulínem, když jsou léčeni léky třídy sulfonylmočoviny.
Díky vysoce výkonnému sekvenování byla objevena řada vzácných variant v těchto genech. Bioinformatické nástroje v mnoha případech ke správné klasifikaci těchto variant nestačí. V této studii máme v úmyslu identifikovat vzácné varianty v genech HNF1A, HNF4A a HNF1B u pacientů s diabetem závislým na inzulínu identifikovaných prostřednictvím norského registru dětských diabetiků nebo norského registru MODY s možným onemocněním způsobujícím mutace HNF1A, HNF4A nebo HNF1B s sulfonylureou, aby zjistili, zda mohou snížit nebo dokonce zastavit léčbu inzulínem a regulovat svůj diabetes pouze sulfonylureou. Všechny varianty budou zkoumány pomocí bioinformatických nástrojů i funkčních testů (testy na vazbu DNA, aktivaci transkripce, jadernou lokalizaci, expresi proteinů). Primárními cíli jsou účinnost léčby sulfonylmočovinou měřená potřebou nebo nepotřebou inzulínu a hladinou HbA1c. Sekundárními cílovými parametry jsou tolerance sulfonylmočoviny a účinek na sekreci inzulínu pomocí orálních a intravenózních glukózových tolerančních testů. Bioinformatika a funkční charakterizace budou porovnány s úspěšností pro dosažení primárních cílových bodů.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Očekávaný)
30
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Bergen, Norsko, NO-5021
- Department of Pediatrics and Adolescents, Haukeland University Hospital, and Department of Clinical Science, Faculty of Medicine, University of Bergen
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
1 rok až 91 let (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diabetes a varianta sekvence DNA neznámého významu (VUS, třída 3) nebo patogenní (třída 4 a 5) v genech HNF1A, HNF4A nebo HNF1B
- Při léčbě inzulínem
- Ochota a schopnost poskytnout informovaný souhlas (rodiče, pokud jsou mladší 16 let)
Kritéria vyloučení:
- Známá anafylaktická odpověď na sulfonylmočovinu
- Diabetes a varianta sekvence DNA v genech HNF1A, HNF4A nebo HNF1B, o kterých je známo, že jsou nepatogenní (třída 1-2)
- Není ochoten nebo schopen poskytnout informovaný souhlas (rodiče, pokud jsou mladší 16 let)
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Skupina léčená sulfonylmočovinou
Zvyšování dávek léku třídy sulfonylmočoviny, aby se zjistilo, zda lze léčbu inzulínem snížit nebo zastavit.
|
Zahájení léčby léky ze skupiny sulfonylurey
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vliv léčby sulfonylmočovinou na potřebu inzulínu měřenou v jednotkách inzulínu na kg za den
Časové okno: 5 let
|
Vliv léčby sulfonylmočovinou na potřebu inzulinu měřenou v jednotkách inzulinu na kg tělesné hmotnosti za den, zaznamenaný v intervalech 3–6 měsíců po expozici sulfonylmočovině ve srovnání s před zahájením léčby sulfonylmočovinou
|
5 let
|
|
Metabolická kontrola diabetu měřená HbA1c v mmol/mol
Časové okno: 5 let
|
Metabolická kontrola diabetu měřená pomocí HbA1c v mmol/mol, zaznamenaná v intervalech 3–6 měsíců po expozici sulfonylmočovině ve srovnání s před zahájením léčby sulfonylureou
|
5 let
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Úroveň dávky sulfonylmočoviny v mg na kg za den
Časové okno: 5 let
|
Úroveň dávky sulfonylmočoviny v mg na kg tělesné hmotnosti za den, zaznamenaná v intervalech 3–6 měsíců po expozici sulfonylmočovině ve srovnání s před zahájením léčby sulfonylmočovinou
|
5 let
|
|
Prevalence vedlejších účinků sulfonylmočoviny
Časové okno: 5 let
|
Zaznamenávání potenciálních vedlejších účinků sulfonylmočoviny, jako je nevolnost, změna tělesné hmotnosti, epizody těžké hypoglykémie, změna barvy zubů, průjem, kardiovaskulární příhody, zaznamenané v intervalech 3–6 měsíců po expozici sulfonylmočovině ve srovnání s obdobím před zahájením léčby sulfonylmočovinou
|
5 let
|
|
Účinek na endogenní sekreci inzulínu hodnocený intravenózními glukózovými tolerančními testy
Časové okno: 5 let
|
Maximální přírůstek sérového inzulínu v nmol/l a sérového c-peptidu v pmol/l při intravenózních glukózových tolerančních testech, zaznamenaný v intervalech 6-12 měsíců po expozici sulfonylmočovině ve srovnání s před zahájením léčby sulfonylmočovinou
|
5 let
|
|
Účinek na sekreci inkretinových hormonů, hodnocený orálními glukózovými tolerančními testy
Časové okno: 5 let
|
Maximální přírůstek sérového inzulínu v nmol/l, sérového c-peptidu v pmol/l a inkretinů (GIP v pmol/l a GLP-1 v pmol/l) při orálních glukózových tolerančních testech a ve srovnání s intravenózními glukózovými tolerančními testy, zaznamenaný v intervalech 6-12 měsíců po expozici sulfonylmočovině ve srovnání s před zahájením léčby sulfonylmočovinou
|
5 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Pål R. Njølstad, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66. doi: 10.1056/NEJMoa055068.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Sagen JV, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K, Baevre H, Abuelo D, Phornphutkul C, Molnes J, Bell GI, Gloyn AL, Hattersley AT, Molven A, Sovik O, Njolstad PR. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes. 2004 Oct;53(10):2713-8. doi: 10.2337/diabetes.53.10.2713.
- Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):204-9. doi: 10.2337/dc07-1785. Epub 2007 Nov 19.
- Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet. 1997 Jan;15(1):106-10. doi: 10.1038/ng0197-106.
- Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, Undlien DE, Shiota C, Magnuson MA, Molven A, Matschinsky FM, Bell GI. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001 May 24;344(21):1588-92. doi: 10.1056/NEJM200105243442104. No abstract available.
- Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, Sztromwasser P, Aukrust I, Juliusson PB, Sovik O, Levy S, Skrivarhaug T, Joner G, Molven A, Johansson S, Njolstad PR. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):625-635. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1. Epub 2016 Dec 2.
- Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien DE, Sovik O, Joner G, Molven A, Njolstad PR. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2013 Jul;56(7):1512-9. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y. Epub 2013 Apr 27.
- Najmi LA, Aukrust I, Flannick J, Molnes J, Burtt N, Molven A, Groop L, Altshuler D, Johansson S, Bjorkhaug L, Njolstad PR. Functional Investigations of HNF1A Identify Rare Variants as Risk Factors for Type 2 Diabetes in the General Population. Diabetes. 2017 Feb;66(2):335-346. doi: 10.2337/db16-0460. Epub 2016 Nov 29.
- Hattersley AT, Greeley SAW, Polak M, Rubio-Cabezas O, Njolstad PR, Mlynarski W, Castano L, Carlsson A, Raile K, Chi DV, Ellard S, Craig ME. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018 Oct;19 Suppl 27:47-63. doi: 10.1111/pedi.12772. No abstract available.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
- Sagen JV, Bjorkhaug L, Haukanes BI, Grevle L, Molnes J, Nedrebo BG, Sovik O, Njolstad PR, Johansson S, Molven A. The HNF1A mutant Ala180Val: Clinical challenges in determining causality of a rare HNF1A variant in familial diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Nov;133:142-149. doi: 10.1016/j.diabres.2017.08.001. Epub 2017 Sep 1.
- Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):394-406. doi: 10.1038/nrendo.2016.50. Epub 2016 Apr 15.
- Balamurugan K, Bjorkhaug L, Mahajan S, Kanthimathi S, Njolstad PR, Srinivasan N, Mohan V, Radha V. Structure-function studies of HNF1A (MODY3) gene mutations in South Indian patients with monogenic diabetes. Clin Genet. 2016 Dec;90(6):486-495. doi: 10.1111/cge.12757. Epub 2016 Mar 4.
- Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson S, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njolstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel S, Cox DR, Seidman CE, Groop L, Altshuler D. Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1380-5. doi: 10.1038/ng.2794. Epub 2013 Oct 6.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
18. dubna 2017
Primární dokončení (Očekávaný)
1. dubna 2022
Dokončení studie (Očekávaný)
1. dubna 2022
Termíny zápisu do studia
První předloženo
2. ledna 2020
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
21. ledna 2020
První zveřejněno (Aktuální)
27. ledna 2020
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
27. ledna 2020
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
21. ledna 2020
Naposledy ověřeno
1. ledna 2020
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2018/2388
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Ano
Popis plánu IPD
IPD, které jsou základem výsledků v plánovaných publikacích.
IPD bude souhrnná data a bez osobních identifikátorů.
Časový rámec sdílení IPD
6 měsíců po konečném přijetí plánovaných publikací k publikaci.
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
IPD bude po písemné žádosti a zvážení sdíleno s odpovídajícím autorem příslušné publikace.
Data budou sdílena pouze s výzkumníky ve stejné nebo podobné oblasti.
IPD bude obsahovat souhrnná data bez osobní identity a Popište, podle jakých přístupových kritérií bude IPD a jakékoli další podpůrné informace sdíleny, včetně toho, s kým, pro jaké typy analýz a jakým mechanismem.
Odpovídající a první autoři zkontrolují žádosti a mohou být také poskytnuta kritéria pro přezkoumání žádostí.
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- Protokol studie
- Plán statistické analýzy (SAP)
- Formulář informovaného souhlasu (ICF)
- Zpráva o klinické studii (CSR)
- Analytický kód
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .