Cambio de insulina a sulfonilurea en diabetes asociado con variantes en genes MODY (SUtoChildT1D)
21 de enero de 2020 actualizado por: Haukeland University Hospital
Cambio de insulina a sulfonilurea en diabetes infantil y adulta debido a variantes en los genes HNF1A, HNF4A o HNF1B
El propósito de este estudio es cambiar de insulina a sulfonilurea oral en pacientes con aparente diabetes tipo 1 o diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes que reciben tratamiento con insulina.
La causa molecular serán las variantes de ADN en los genes HNF1A, HNF4A o HNF1B que son de significado desconocido (VUS, clase 3) o que se sabe que son patógenos (clase 4 y 5).
Descripción general del estudio
Estado
Desconocido
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes (MODY) se caracteriza por una diabetes monogénica debida a una disfunción de las células beta, con un inicio típico de la diabetes antes de los 25 años. Hay 14 formas conocidas de MODY, que van desde bastante comunes hasta extremadamente raras.
Alrededor del 1% de los pacientes en el registro noruego de diabetes infantil pueden tener mutaciones MODY que causan la enfermedad, según un estudio publicado recientemente por el grupo de investigadores y otros.
Las mutaciones asociadas a MODY en los factores de transcripción HNF1A, HNF4A y HNF1B conducen a la activación del canal de potasio que provoca la despolarización de la membrana de la célula beta, que es crucial para la excreción de insulina. Al tratar a los pacientes con HNF1A-MODY, HNF4A-MODY y HNF1B-MODY con medicamentos de la clase de sulfonilureas, estos canales se cerrarán, provocando la despolarización de la membrana de las células beta y la liberación de insulina. Por lo tanto, estos pacientes a menudo pueden interrumpir el tratamiento con insulina cuando son tratados con medicamentos de la clase de las sulfonilureas.
Debido a la secuenciación de alto rendimiento, se han descubierto varias variantes raras en estos genes. En muchos casos, las herramientas bioinformáticas no son suficientes para clasificar correctamente estas variantes. En el presente estudio, tenemos la intención de identificar variantes raras en los genes HNF1A, HNF4A y HNF1B en pacientes con diabetes insulinodependiente identificados a través del registro noruego de diabetes infantil o el registro noruego MODY con posibles enfermedades que causan mutaciones HNF1A, HNF4A o HNF1B con sulfonilurea para ver si pueden reducir o incluso suspender el tratamiento con insulina y regular su diabetes solo con sulfonilurea. Todas las variantes se investigarán mediante herramientas bioinformáticas y ensayos funcionales (pruebas de unión al ADN, activación transcripcional, localización nuclear, expresión de proteínas). Los criterios de valoración primarios son la eficacia del tratamiento con sulfonilureas medida por la necesidad o no de insulina y el nivel de HbA1c. Los criterios de valoración secundarios son la tolerancia a la sulfonilurea y el efecto sobre la secreción de insulina mediante pruebas de tolerancia a la glucosa por vía oral e intravenosa. La bioinformática y la caracterización funcional se compararán con el éxito para alcanzar los criterios de valoración primarios.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Anticipado)
30
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Bergen, Noruega, NO-5021
- Department of Pediatrics and Adolescents, Haukeland University Hospital, and Department of Clinical Science, Faculty of Medicine, University of Bergen
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
1 año a 91 años (Niño, Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diabetes y variante de secuencia de ADN de significado desconocido (VUS, clase 3) o patógena (clase 4 y 5) en los genes HNF1A, HNF4A o HNF1B
- En tratamiento con insulina
- Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado (padres si es menor de 16 años)
Criterio de exclusión:
- Respuesta anafiláctica conocida a la sulfonilurea
- Diabetes y variante de secuencia de ADN en los genes HNF1A, HNF4A o HNF1B que se sabe que no son patogénicos (clase 1-2)
- No están dispuestos o no pueden dar su consentimiento informado (padres si son menores de 16 años)
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Grupo de tratamiento de sulfonilureas
Aumentar las dosis de la clase de fármaco sulfonilurea para ver si se puede reducir la dosis del tratamiento con insulina o suspenderlo.
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Comenzar el tratamiento con la clase de fármaco sulfonilurea
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Efecto del tratamiento con sulfonilureas sobre el requerimiento de insulina medido en unidades de insulina por kg por día
Periodo de tiempo: 5 años
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Efecto del tratamiento con sulfonilureas sobre el requerimiento de insulina medido en unidades de insulina por kg de peso corporal por día, registrado a intervalos de 3 a 6 meses después de la exposición a la sulfonilurea en comparación con antes del inicio de la sulfonilurea
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5 años
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Control metabólico de la diabetes medido por HbA1c en mmol/mol
Periodo de tiempo: 5 años
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Control metabólico de la diabetes medido por HbA1c en mmol/mol, registrado a intervalos de 3 a 6 meses después de la exposición a la sulfonilurea en comparación con antes del inicio de la sulfonilurea
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5 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Nivel de dosis de sulfonilurea en mg por kg por día
Periodo de tiempo: 5 años
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Nivel de dosis de sulfonilurea en mg por kg de peso corporal por día, registrado a intervalos de 3 a 6 meses después de la exposición a la sulfonilurea en comparación con antes del inicio de la sulfonilurea
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5 años
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Prevalencia de los efectos secundarios de la sulfonilurea
Periodo de tiempo: 5 años
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Registro de los posibles efectos secundarios de la sulfonilurea, como náuseas, cambios en el peso corporal, episodios de hipoglucemia grave, decoloración de los dientes, diarrea, eventos cardiovasculares, registrados a intervalos de 3 a 6 meses después de la exposición a la sulfonilurea en comparación con antes del inicio de la sulfonilurea
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5 años
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Efecto sobre la secreción endógena de insulina evaluada mediante pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa
Periodo de tiempo: 5 años
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Incremento máximo de insulina sérica en nmol/l y péptido c sérico en pmol/l en las pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa, registradas a intervalos de 6 a 12 meses después de la exposición a la sulfonilurea en comparación con antes del inicio de la sulfonilurea
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5 años
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Efecto sobre la secreción de hormonas incretinas, evaluado mediante pruebas de tolerancia oral a la glucosa
Periodo de tiempo: 5 años
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Incremento máximo de insulina sérica en nmol/l, péptido c sérico en pmol/l e incretinas (GIP en pmol/l y GLP-1 en pmol/l) en las pruebas de tolerancia a la glucosa oral y en comparación con las pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa, registradas a intervalos de 6 a 12 meses después de la exposición a la sulfonilurea en comparación con antes del inicio de la sulfonilurea
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5 años
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Pål R. Njølstad, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66. doi: 10.1056/NEJMoa055068.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Sagen JV, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K, Baevre H, Abuelo D, Phornphutkul C, Molnes J, Bell GI, Gloyn AL, Hattersley AT, Molven A, Sovik O, Njolstad PR. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes. 2004 Oct;53(10):2713-8. doi: 10.2337/diabetes.53.10.2713.
- Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):204-9. doi: 10.2337/dc07-1785. Epub 2007 Nov 19.
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- Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, Sztromwasser P, Aukrust I, Juliusson PB, Sovik O, Levy S, Skrivarhaug T, Joner G, Molven A, Johansson S, Njolstad PR. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):625-635. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1. Epub 2016 Dec 2.
- Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien DE, Sovik O, Joner G, Molven A, Njolstad PR. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2013 Jul;56(7):1512-9. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y. Epub 2013 Apr 27.
- Najmi LA, Aukrust I, Flannick J, Molnes J, Burtt N, Molven A, Groop L, Altshuler D, Johansson S, Bjorkhaug L, Njolstad PR. Functional Investigations of HNF1A Identify Rare Variants as Risk Factors for Type 2 Diabetes in the General Population. Diabetes. 2017 Feb;66(2):335-346. doi: 10.2337/db16-0460. Epub 2016 Nov 29.
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- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
- Sagen JV, Bjorkhaug L, Haukanes BI, Grevle L, Molnes J, Nedrebo BG, Sovik O, Njolstad PR, Johansson S, Molven A. The HNF1A mutant Ala180Val: Clinical challenges in determining causality of a rare HNF1A variant in familial diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Nov;133:142-149. doi: 10.1016/j.diabres.2017.08.001. Epub 2017 Sep 1.
- Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):394-406. doi: 10.1038/nrendo.2016.50. Epub 2016 Apr 15.
- Balamurugan K, Bjorkhaug L, Mahajan S, Kanthimathi S, Njolstad PR, Srinivasan N, Mohan V, Radha V. Structure-function studies of HNF1A (MODY3) gene mutations in South Indian patients with monogenic diabetes. Clin Genet. 2016 Dec;90(6):486-495. doi: 10.1111/cge.12757. Epub 2016 Mar 4.
- Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson S, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njolstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel S, Cox DR, Seidman CE, Groop L, Altshuler D. Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1380-5. doi: 10.1038/ng.2794. Epub 2013 Oct 6.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
18 de abril de 2017
Finalización primaria (Anticipado)
1 de abril de 2022
Finalización del estudio (Anticipado)
1 de abril de 2022
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
2 de enero de 2020
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de enero de 2020
Publicado por primera vez (Actual)
27 de enero de 2020
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
27 de enero de 2020
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de enero de 2020
Última verificación
1 de enero de 2020
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Trastornos del metabolismo de la glucosa
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades del sistema endocrino
- Diabetes mellitus
- Diabetes Mellitus, Tipo 2
- Diabetes Mellitus, Tipo 1
- Agentes hipoglucemiantes
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Glipizida
- Gliburida
Otros números de identificación del estudio
- 2018/2388
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Sí
Descripción del plan IPD
IPD que sustentan los resultados en las publicaciones previstas.
Los DPI serán datos resumidos, y sin identificadores personales.
Marco de tiempo para compartir IPD
6 meses después de que las publicaciones previstas sean finalmente aceptadas para su publicación.
Criterios de acceso compartido de IPD
La IPD se compartirá previa solicitud por escrito y consideración al autor correspondiente de la publicación respectiva.
Los datos se compartirán únicamente con investigadores en el mismo campo o uno similar.
IPD incluirá datos resumidos sin identidad personal y Describa mediante qué criterios de acceso se compartirá IPD y cualquier información de respaldo adicional, incluso con quién, para qué tipos de análisis y mediante qué mecanismo.
Los autores correspondientes y primeros revisarán las solicitudes y también se pueden proporcionar los criterios para revisar las solicitudes.
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- Protocolo de estudio
- Plan de Análisis Estadístico (SAP)
- Formulario de consentimiento informado (ICF)
- Informe de estudio clínico (CSR)
- Código analítico
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .