Переключение с инсулина на сульфонилмочевину при диабете, связанном с вариантами генов MODY (SUtoChildT1D)
21 января 2020 г. обновлено: Haukeland University Hospital
Переход с инсулина на сульфонилмочевину при диабете у детей и взрослых из-за вариантов генов HNF1A, HNF4A или HNF1B
Целью данного исследования является переход с инсулина на пероральный препарат сульфонилмочевины у пациентов с явным диабетом 1 типа или диабетом в зрелом возрасте у молодых людей, получающих лечение инсулином.
Молекулярной причиной будут варианты ДНК в генах HNF1A, HNF4A или HNF1B, значение которых неизвестно (VUS, класс 3) или известно, что они являются патогенными (классы 4 и 5).
Обзор исследования
Статус
Неизвестный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Диабет зрелого возраста у молодых (MODY) характеризуется моногенным диабетом из-за дисфункции бета-клеток с типичным началом диабета в возрасте до 25 лет. Известно 14 форм MODY, от довольно распространенных до крайне редких.
Согласно исследованию, недавно опубликованному группой исследователей и другими исследователями, около 1% пациентов в Норвежском регистре детского диабета могут иметь мутации MODY, вызывающие заболевание.
Связанные с MODY мутации в факторах транскрипции HNF1A, HNF4A и HNF1B приводят к активации калиевых каналов, вызывая деполяризацию мембраны бета-клеток, что имеет решающее значение для экскреции инсулина. При лечении пациентов с HNF1A-MODY, HNF4A-MODY и HNF1B-MODY препаратами класса сульфонилмочевины эти каналы закрываются, вызывая деполяризацию мембраны бета-клеток и высвобождение инсулина. Следовательно, эти пациенты часто могут прекратить лечение инсулином, когда их лечат препаратами класса сульфонилмочевины.
Благодаря высокопроизводительному секвенированию был обнаружен ряд редких вариантов этих генов. Во многих случаях биоинформационных инструментов недостаточно для правильной классификации этих вариантов. В настоящем исследовании мы намерены идентифицировать редкие варианты в генах HNF1A, HNF4A и HNF1B у пациентов с инсулинозависимым диабетом, выявленные в Норвежском реестре детского диабета или Норвежском реестре MODY, с возможным заболеванием, вызывающим мутации HNF1A, HNF4A или HNF1B с сульфонилмочевины, чтобы увидеть, могут ли они уменьшить или даже прекратить лечение инсулином, и регулировать свой диабет только с помощью сульфонилмочевины. Все варианты будут исследованы с помощью инструментов биоинформатики, а также функциональных анализов (тесты на связывание ДНК, активацию транскрипции, ядерную локализацию, экспрессию белка). Первичными конечными точками являются эффективность лечения производными сульфонилмочевины, измеряемая потребностью в инсулине или ее отсутствием, а также уровнем HbA1c. Вторичными конечными точками являются переносимость сульфонилмочевины и влияние на секрецию инсулина при пероральном и внутривенном тесте на толерантность к глюкозе. Биоинформатика и функциональная характеристика будут сравниваться с успехом для достижения основных конечных точек.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
30
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Bergen, Норвегия, NO-5021
- Department of Pediatrics and Adolescents, Haukeland University Hospital, and Department of Clinical Science, Faculty of Medicine, University of Bergen
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 1 год до 91 год (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Диабет и вариант последовательности ДНК неизвестной значимости (VUS, класс 3) или патогенный (класс 4 и 5) в генах HNF1A, HNF4A или HNF1B
- При лечении инсулином
- Готовность и возможность дать информированное согласие (родители младше 16 лет)
Критерий исключения:
- Известный анафилактический ответ на сульфонилмочевину
- Диабет и вариант последовательности ДНК в генах HNF1A, HNF4A или HNF1B, которые, как известно, не являются патогенными (класс 1-2)
- Нежелание или возможность дать информированное согласие (родители моложе 16 лет)
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа лечения сульфонилмочевиной
Увеличение дозы препаратов класса сульфонилмочевины, чтобы увидеть, можно ли уменьшить дозу инсулинотерапии или прекратить ее.
|
Начало лечения препаратами класса сульфонилмочевины
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Влияние лечения производными сульфонилмочевины на потребность в инсулине, измеряемую в единицах инсулина на кг в сутки.
Временное ограничение: 5 лет
|
Влияние лечения производными сульфонилмочевины на потребность в инсулине, измеряемую в единицах инсулина на кг массы тела в день, регистрируемую с интервалами в 3-6 месяцев после приема производных сульфонилмочевины по сравнению с периодом до начала приема производных сульфонилмочевины.
|
5 лет
|
|
Метаболический контроль диабета, измеряемый HbA1c в ммоль/моль
Временное ограничение: 5 лет
|
Метаболический контроль диабета, измеряемый HbA1c в ммоль/моль, регистрируемый с интервалом 3-6 месяцев после воздействия сульфонилмочевины по сравнению с до начала приема сульфонилмочевины
|
5 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровень дозы сульфонилмочевины в мг на кг в сутки
Временное ограничение: 5 лет
|
Уровень дозы сульфонилмочевины в мг на кг массы тела в сутки, зарегистрированный с интервалом 3-6 месяцев после воздействия сульфонилмочевины по сравнению с до начала приема сульфонилмочевины
|
5 лет
|
|
Распространенность побочных эффектов сульфонилмочевины
Временное ограничение: 5 лет
|
Регистрация потенциальных побочных эффектов сульфонилмочевины, таких как тошнота, изменение массы тела, эпизоды тяжелой гипогликемии, обесцвечивание зубов, диарея, сердечно-сосудистые события, регистрируемые с интервалом 3-6 месяцев после воздействия сульфонилмочевины по сравнению с до начала приема сульфонилмочевины.
|
5 лет
|
|
Влияние на секрецию эндогенного инсулина, оцениваемое с помощью внутривенных тестов на толерантность к глюкозе
Временное ограничение: 5 лет
|
Максимальное приращение сывороточного инсулина в нмоль/л и сывороточного с-пептида в пмоль/л при внутривенных тестах на толерантность к глюкозе, зарегистрированное с интервалом 6-12 месяцев после воздействия сульфонилмочевины по сравнению с до начала приема сульфонилмочевины
|
5 лет
|
|
Влияние на секрецию инкретиновых гормонов, оцениваемое с помощью пероральных тестов на толерантность к глюкозе
Временное ограничение: 5 лет
|
Максимальное приращение сывороточного инсулина в нмоль/л, сывороточного с-пептида в пмоль/л и инкретинов (ГИП в пмоль/л и ГПП-1 в пмоль/л) при пероральном тесте на толерантность к глюкозе и в сравнении с внутривенным тестом на толерантность к глюкозе, зарегистрированное с интервалами 6–12 месяцев после приема сульфонилмочевины по сравнению с периодом до начала приема сульфонилмочевины
|
5 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Pål R. Njølstad, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66. doi: 10.1056/NEJMoa055068.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Sagen JV, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K, Baevre H, Abuelo D, Phornphutkul C, Molnes J, Bell GI, Gloyn AL, Hattersley AT, Molven A, Sovik O, Njolstad PR. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes. 2004 Oct;53(10):2713-8. doi: 10.2337/diabetes.53.10.2713.
- Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):204-9. doi: 10.2337/dc07-1785. Epub 2007 Nov 19.
- Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet. 1997 Jan;15(1):106-10. doi: 10.1038/ng0197-106.
- Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, Undlien DE, Shiota C, Magnuson MA, Molven A, Matschinsky FM, Bell GI. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001 May 24;344(21):1588-92. doi: 10.1056/NEJM200105243442104. No abstract available.
- Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, Sztromwasser P, Aukrust I, Juliusson PB, Sovik O, Levy S, Skrivarhaug T, Joner G, Molven A, Johansson S, Njolstad PR. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):625-635. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1. Epub 2016 Dec 2.
- Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien DE, Sovik O, Joner G, Molven A, Njolstad PR. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2013 Jul;56(7):1512-9. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y. Epub 2013 Apr 27.
- Najmi LA, Aukrust I, Flannick J, Molnes J, Burtt N, Molven A, Groop L, Altshuler D, Johansson S, Bjorkhaug L, Njolstad PR. Functional Investigations of HNF1A Identify Rare Variants as Risk Factors for Type 2 Diabetes in the General Population. Diabetes. 2017 Feb;66(2):335-346. doi: 10.2337/db16-0460. Epub 2016 Nov 29.
- Hattersley AT, Greeley SAW, Polak M, Rubio-Cabezas O, Njolstad PR, Mlynarski W, Castano L, Carlsson A, Raile K, Chi DV, Ellard S, Craig ME. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018 Oct;19 Suppl 27:47-63. doi: 10.1111/pedi.12772. No abstract available.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
- Sagen JV, Bjorkhaug L, Haukanes BI, Grevle L, Molnes J, Nedrebo BG, Sovik O, Njolstad PR, Johansson S, Molven A. The HNF1A mutant Ala180Val: Clinical challenges in determining causality of a rare HNF1A variant in familial diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Nov;133:142-149. doi: 10.1016/j.diabres.2017.08.001. Epub 2017 Sep 1.
- Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):394-406. doi: 10.1038/nrendo.2016.50. Epub 2016 Apr 15.
- Balamurugan K, Bjorkhaug L, Mahajan S, Kanthimathi S, Njolstad PR, Srinivasan N, Mohan V, Radha V. Structure-function studies of HNF1A (MODY3) gene mutations in South Indian patients with monogenic diabetes. Clin Genet. 2016 Dec;90(6):486-495. doi: 10.1111/cge.12757. Epub 2016 Mar 4.
- Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson S, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njolstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel S, Cox DR, Seidman CE, Groop L, Altshuler D. Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1380-5. doi: 10.1038/ng.2794. Epub 2013 Oct 6.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
18 апреля 2017 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
1 апреля 2022 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
1 апреля 2022 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
2 января 2020 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
21 января 2020 г.
Первый опубликованный (Действительный)
27 января 2020 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
27 января 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
21 января 2020 г.
Последняя проверка
1 января 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2018/2388
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Описание плана IPD
IPD, которые лежат в основе результатов в планируемых публикациях.
IPD будет представлять собой сводные данные без личных идентификаторов.
Сроки обмена IPD
6 месяцев после окончательного принятия запланированных публикаций к публикации.
Критерии совместного доступа к IPD
IPD будет передан после письменного запроса и рассмотрения соответствующему автору соответствующей публикации.
Данные будут переданы исследователям только в той же или похожей области.
IPD будет включать сводные данные без идентификации личности и Описывать, по каким критериям доступа будет предоставляться IPD и любая дополнительная вспомогательная информация, в том числе кому, для каких типов анализов и по какому механизму.
Соответствующие и первые авторы будут рассматривать запросы, и также могут быть предоставлены критерии для рассмотрения запросов.
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- Протокол исследования
- План статистического анализа (SAP)
- Форма информированного согласия (ICF)
- Отчет о клиническом исследовании (CSR)
- Аналитический код
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .