Skift fra insulin til sulfonylurinstof i diabetes associeret med varianter i MODY-gener (SUtoChildT1D)
21. januar 2020 opdateret af: Haukeland University Hospital
Skift fra insulin til sulfonylurinstof i børne- og voksendiabetes på grund af variationer i HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-generne
Formålet med denne undersøgelse er at skifte fra insulin til oral sulfonylurinstof hos patienter med tilsyneladende type 1-diabetes eller modenhedsdiabetes hos de unge, der er insulinbehandlede.
Den molekylære årsag vil være DNA-varianter i HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-generne, der er af ukendt betydning (VUS, klasse 3) eller kendt for at være patogene (klasse 4 og 5).
Studieoversigt
Status
Ukendt
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Modenhedsdiabetes hos unge (MODY) er karakteriseret ved monogen diabetes på grund af beta-celledysfunktion, med typisk debut af diabetes før 25 års alderen. Der er 14 kendte former for MODY, lige fra ret almindelige til ekstremt sjældne.
Omkring 1% af patienterne i det norske register over børnediabetes kan have sygdomsfremkaldende MODY-mutationer, ifølge en undersøgelse, der for nylig blev offentliggjort af efterforskergruppen og andre.
MODY-associerede mutationer i transkriptionsfaktorerne HNF1A, HNF4A og HNF1B fører til aktivering af kaliumkanalen, hvilket forårsager depolarisering af beta-cellemembranen, hvilket er afgørende for udskillelse af insulin. Ved at behandle patienter med HNF1A-MODY, HNF4A-MODY og HNF1B-MODY med sulfonylurinstofklasse af lægemidler, vil disse kanaler lukke, hvilket forårsager depolarisering af beta-cellemembranen og frigivelse af insulin. Derfor kan disse patienter ofte stoppe insulinbehandlingen, når de behandles med lægemidler i sulfonylurinstofklassen.
På grund af høj gennemløbssekventering er en række sjældne varianter af disse gener blevet opdaget. I mange tilfælde er bioinformatiske værktøjer ikke tilstrækkelige til korrekt at klassificere disse varianter. I denne undersøgelse har vi til hensigt at identificere sjældne varianter i HNF1A-, HNF4A- og HNF1B-generne hos patienter med insulinafhængig diabetes identificeret gennem det norske register over børnediabetes eller det norske MODY-register med muligvis sygdomsfremkaldende HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-mutationer med sulfonylurinstof for at se, om de kan reducere eller endda stoppe insulinbehandlingen, og regulere deres diabetes kun med sulfonylurinstof. Alle varianter vil blive undersøgt med bioinformatiske værktøjer samt funktionelle assays (tests for DNA-binding, transkriptionel aktivering, nuklear lokalisering, proteinekspression). Primære endepunkter er effektiviteten af sulfonylurinstofbehandling målt ved insulinbehov eller ej og niveau af HbA1c. Sekundære endepunkter er tolerance over for sulfonylurinstof og effekt på insulinsekretion ved orale og intravenøse glucosetolerancetests. Bioinformatik og funktionel karakterisering vil blive sammenlignet med succes for at nå primære endepunkter.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Forventet)
30
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Bergen, Norge, NO-5021
- Department of Pediatrics and Adolescents, Haukeland University Hospital, and Department of Clinical Science, Faculty of Medicine, University of Bergen
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
1 år til 91 år (Barn, Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Diabetes og DNA-sekvensvariant af ukendt betydning (VUS, klasse 3) eller patogen (klasse 4 og 5) i HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-generne
- Om insulinbehandling
- Villig og i stand til at give informeret samtykke (forældre hvis de er yngre end 16 år)
Ekskluderingskriterier:
- Kendt anafylaktisk respons på sulfonylurinstof
- Diabetes og DNA-sekvensvariant i HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-generne, der vides at være ikke-patogene (klasse 1-2)
- Ikke villig eller i stand til at give informeret samtykke (forældre, hvis de er yngre end 16 år)
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Behandlingsgruppe for sulfonylurinstof
Forøgelse af doser af sulfonylurinstofklasse af lægemidler for at se, om insulinbehandling kan reduceres i dosis eller stoppes.
|
Start af behandling med sulfonylurinstofklasse af lægemiddel
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effekt af sulfonylurinstofbehandling på insulinbehovet målt i insulinenheder pr. kg pr. dag
Tidsramme: 5 år
|
Effekt af sulfonylurinstofbehandling på insulinbehovet målt i insulinenheder pr. kg legemsvægt pr. dag, registreret med intervaller på 3-6 måneder efter eksponering for sulfonylurinstof sammenlignet med før påbegyndelse af sulfonylurinstof
|
5 år
|
|
Metabolisk kontrol af diabetes målt ved HbA1c i mmol/mol
Tidsramme: 5 år
|
Metabolisk kontrol af diabetes målt ved HbA1c i mmol/mol, registreret med intervaller på 3-6 måneder efter eksponering for sulfonylurinstof sammenlignet med før påbegyndelse af sulfonylurinstof
|
5 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Niveau af sulfonylurinstofdosis i mg pr. kg pr. dag
Tidsramme: 5 år
|
Niveau af sulfonylurinstofdosis i mg pr. kg legemsvægt pr. dag, registreret med intervaller på 3-6 måneder efter eksponering for sulfonylurinstof sammenlignet med før påbegyndelse af sulfonylurinstof
|
5 år
|
|
Forekomst af bivirkninger af sulfonylurinstof
Tidsramme: 5 år
|
Registrering af potentielle bivirkninger af sulfonylurinstof, såsom kvalme, ændring i kropsvægt, episoder med alvorlig hypoglykæmi, misfarvning af tænder, diarré, kardiovaskulære hændelser, registreret med intervaller på 3-6 måneder efter eksponering for sulfonylurinstof sammenlignet med før påbegyndelse af sulfonylurinstof
|
5 år
|
|
Effekt på endogen insulinsekretion vurderet ved intravenøse glucosetolerancetest
Tidsramme: 5 år
|
Maksimal stigning af seruminsulin i nmol/L og serum c-peptid i pmol/L ved intravenøse glucosetolerancetest, registreret med intervaller på 6-12 måneder efter eksponering for sulfonylurinstof sammenlignet med før påbegyndelse af sulfonylurinstof
|
5 år
|
|
Effekt på sekretion af inkretinhormoner, vurderet ved orale glucosetolerancetest
Tidsramme: 5 år
|
Maksimal stigning af seruminsulin i nmol/L, serum-c-peptid i pmol/L og inkretiner (GIP i pmol/L og GLP-1 i pmol/L) ved orale glukosetolerancetest og i sammenligning med intravenøse glukosetolerancetests, registreret med intervaller på 6-12 måneder efter eksponering for sulfonylurinstof sammenlignet med før påbegyndelse af sulfonylurinstof
|
5 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Pål R. Njølstad, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66. doi: 10.1056/NEJMoa055068.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Sagen JV, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K, Baevre H, Abuelo D, Phornphutkul C, Molnes J, Bell GI, Gloyn AL, Hattersley AT, Molven A, Sovik O, Njolstad PR. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes. 2004 Oct;53(10):2713-8. doi: 10.2337/diabetes.53.10.2713.
- Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):204-9. doi: 10.2337/dc07-1785. Epub 2007 Nov 19.
- Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet. 1997 Jan;15(1):106-10. doi: 10.1038/ng0197-106.
- Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, Undlien DE, Shiota C, Magnuson MA, Molven A, Matschinsky FM, Bell GI. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001 May 24;344(21):1588-92. doi: 10.1056/NEJM200105243442104. No abstract available.
- Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, Sztromwasser P, Aukrust I, Juliusson PB, Sovik O, Levy S, Skrivarhaug T, Joner G, Molven A, Johansson S, Njolstad PR. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):625-635. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1. Epub 2016 Dec 2.
- Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien DE, Sovik O, Joner G, Molven A, Njolstad PR. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2013 Jul;56(7):1512-9. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y. Epub 2013 Apr 27.
- Najmi LA, Aukrust I, Flannick J, Molnes J, Burtt N, Molven A, Groop L, Altshuler D, Johansson S, Bjorkhaug L, Njolstad PR. Functional Investigations of HNF1A Identify Rare Variants as Risk Factors for Type 2 Diabetes in the General Population. Diabetes. 2017 Feb;66(2):335-346. doi: 10.2337/db16-0460. Epub 2016 Nov 29.
- Hattersley AT, Greeley SAW, Polak M, Rubio-Cabezas O, Njolstad PR, Mlynarski W, Castano L, Carlsson A, Raile K, Chi DV, Ellard S, Craig ME. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018 Oct;19 Suppl 27:47-63. doi: 10.1111/pedi.12772. No abstract available.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
- Sagen JV, Bjorkhaug L, Haukanes BI, Grevle L, Molnes J, Nedrebo BG, Sovik O, Njolstad PR, Johansson S, Molven A. The HNF1A mutant Ala180Val: Clinical challenges in determining causality of a rare HNF1A variant in familial diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Nov;133:142-149. doi: 10.1016/j.diabres.2017.08.001. Epub 2017 Sep 1.
- Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):394-406. doi: 10.1038/nrendo.2016.50. Epub 2016 Apr 15.
- Balamurugan K, Bjorkhaug L, Mahajan S, Kanthimathi S, Njolstad PR, Srinivasan N, Mohan V, Radha V. Structure-function studies of HNF1A (MODY3) gene mutations in South Indian patients with monogenic diabetes. Clin Genet. 2016 Dec;90(6):486-495. doi: 10.1111/cge.12757. Epub 2016 Mar 4.
- Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson S, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njolstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel S, Cox DR, Seidman CE, Groop L, Altshuler D. Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1380-5. doi: 10.1038/ng.2794. Epub 2013 Oct 6.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
18. april 2017
Primær færdiggørelse (Forventet)
1. april 2022
Studieafslutning (Forventet)
1. april 2022
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
2. januar 2020
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
21. januar 2020
Først opslået (Faktiske)
27. januar 2020
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
27. januar 2020
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
21. januar 2020
Sidst verificeret
1. januar 2020
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 2018/2388
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivelse
IPD, der ligger til grund for resultaterne i de planlagte publikationer.
IPD'en vil være opsummerende data og uden personlige identifikatorer.
IPD-delingstidsramme
6 måneder efter, at de planlagte udgivelser er endeligt godkendt til udgivelse.
IPD-delingsadgangskriterier
IPD vil blive delt efter skriftlig anmodning og overvejelse til den tilsvarende forfatter til den respektive publikation.
Data vil kun blive delt med forskere inden for samme eller lignende felt.
IPD vil inkludere oversigtsdata uden personlig identitet og Beskriv efter hvilke adgangskriterier IPD og eventuelle yderligere understøttende oplysninger vil blive delt, herunder med hvem, for hvilke typer analyser og med hvilken mekanisme.
De tilsvarende og første forfattere vil gennemgå anmodninger, og kriterier for gennemgang af anmodninger kan også angives.
IPD-deling Understøttende informationstype
- Studieprotokol
- Statistisk analyseplan (SAP)
- Formular til informeret samtykke (ICF)
- Klinisk undersøgelsesrapport (CSR)
- Analytisk kode
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Insulinafhængig diabetes mellitus
-
University of MinnesotaEli Lilly and CompanyAfsluttetInsulin resistens | Type 2 diabetes | Højt insulinbehovForenede Stater
-
Shenzhen Geno-Immune Medical InstituteRekruttering
-
AmgenRekrutteringType 2 diabetes mellitusForenede Stater
-
Izmir Bakircay UniversityAfsluttetDiabetes mellitus, type 2 | Diabetes mellitus, type 2 behandlet med insulinTyrkiet (Türkiye)
-
Third Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen UniversityAfsluttet
-
University of Texas at AustinIkke rekrutterer endnuGraviditet | Insulin | Insulinafhængig diabetes mellitus | Diabetes under graviditet | Gestatiaonl Diabetes MellitusForenede Stater
-
University of VirginiaRekrutteringInsulin | Kardiovaskulær sundhed | Type 1-diabetes (T1D) | Glykæmisk kontrol for diabetes mellitus | KetonerForenede Stater
-
Tanta UniversityAfsluttetInsulin | Diabetisk ketoacidose | IntensivafdelingsoppholdEgypten
-
Hisar Intercontinental HospitalAfsluttetInsulin resistens | Fedme type 2 diabetes mellitusTyrkiet (Türkiye)
-
University of Colorado, DenverMassachusetts General Hospital; Ann & Robert H Lurie Children's Hospital... og andre samarbejdspartnereRekrutteringDiabetes mellitus | Diabetes | Type 2 diabetes | Diabetes mellitus type 2 | Diabetes mellitus, type I | Diabetes mellitus type II | Diabetes mellitus, insulinafhængig | Diabetes, autoimmun | Type 1-diabetes (T1D) | Diabetes type 2 på insulin | Diabetes, type IIForenede Stater
Kliniske forsøg med Sulfonylurinstof
-
Samsung Medical CenterAfsluttetType 2 diabetes | Lungekræft (diagnose) | KOL (kronisk obstruktiv lungesygdom)