Bytte fra insulin til sulfonylurea ved diabetes assosiert med varianter i MODY-gener (SUtoChildT1D)

Maturity debut diabetes in the young (MODY) er preget av monogen diabetes på grunn av beta-celledysfunksjon, med typisk utbrudd av diabetes før fylte 25 år. Det er 14 kjente former for MODY, alt fra ganske vanlig til ekstremt sjelden.

Omtrent 1 % av pasientene i det norske barnediabetesregisteret kan ha sykdomsfremkallende MODY-mutasjoner, ifølge en studie nylig publisert av etterforskergruppen og andre.

MODY-assosierte mutasjoner i transkripsjonsfaktorene HNF1A, HNF4A og HNF1B fører til aktivering av kaliumkanalen som forårsaker depolarisering av beta-cellemembranen, noe som er avgjørende for utskillelse av insulin. Ved å behandle pasienter med HNF1A-MODY, HNF4A-MODY og HNF1B-MODY med sulfonylurea-medisiner, vil disse kanalene lukkes, noe som forårsaker depolarisering av beta-cellemembranen og frigjøring av insulin. Derfor kan disse pasientene ofte slutte med insulinbehandling når de behandles med legemidler av sulfonylureaklassen.

På grunn av sekvensering med høy gjennomstrømning er det oppdaget en rekke sjeldne varianter i disse genene. I mange tilfeller er ikke bioinformatiske verktøy tilstrekkelig til å klassifisere disse variantene korrekt. I denne studien har vi til hensikt å identifisere sjeldne varianter av HNF1A-, HNF4A- og HNF1B-genene hos pasienter med insulinavhengig diabetes identifisert gjennom Norsk Barnediabetesregister eller Norsk MODY-register med mulig sykdomsfremkallende HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-mutasjoner med sulfonylurea for å se om de kan redusere eller til og med stoppe insulinbehandlingen, og regulere diabetesen kun med sulfonylurea. Alle varianter vil bli undersøkt med bioinformatikkverktøy samt funksjonelle analyser (tester for DNA-binding, transkripsjonell aktivering, nukleær lokalisering, proteinekspresjon). Primære endepunkter er effekten av sulfonylureabehandling målt ved insulinbehov eller ikke og nivå av HbA1c. Sekundære endepunkter er toleranse for sulfonylurea og effekt på insulinsekresjon ved orale og intravenøse glukosetoleransetester. Bioinformatikk og funksjonell karakterisering vil bli sammenlignet med suksess for å nå primære endepunkter.