Passage de l'insuline à la sulfonylurée dans le diabète associé à des variantes des gènes MODY (SUtoChildT1D)
21 janvier 2020 mis à jour par: Haukeland University Hospital
Passage de l'insuline à la sulfonylurée dans le diabète de l'enfant et de l'adulte en raison de variants dans les gènes HNF1A, HNF4A ou HNF1B
Le but de cette étude est de passer de l'insuline à la sulfonylurée orale chez les patients atteints de diabète apparent de type 1 ou de diabète de maturité chez les jeunes traités à l'insuline.
La cause moléculaire sera des variants d'ADN dans les gènes HNF1A, HNF4A ou HNF1B qui sont de signification inconnue (VUS, classe 3) ou connus pour être pathogènes (classes 4 et 5).
Aperçu de l'étude
Statut
Inconnue
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le diabète de la maturité chez les jeunes (MODY) est caractérisé par un diabète monogénique dû à un dysfonctionnement des cellules bêta, avec un début typique du diabète avant l'âge de 25 ans. Il existe 14 formes connues de MODY, allant de plutôt courantes à extrêmement rares.
Selon une étude récemment publiée par le groupe de l'investigateur et d'autres, environ 1% des patients du registre norvégien du diabète infantile pourraient avoir des mutations MODY causant une maladie.
Les mutations associées à MODY dans les facteurs de transcription HNF1A, HNF4A et HNF1B conduisent à l'activation du canal potassique provoquant la dépolarisation de la membrane des cellules bêta, qui est cruciale pour l'excrétion de l'insuline. En traitant les patients atteints de HNF1A-MODY, HNF4A-MODY et HNF1B-MODY avec des médicaments de la classe des sulfonylurées, ces canaux se fermeront, provoquant une dépolarisation de la membrane des cellules bêta et la libération d'insuline. Par conséquent, ces patients peuvent souvent arrêter le traitement à l'insuline lorsqu'ils sont traités avec des médicaments de la classe des sulfonylurées.
Grâce au séquençage à haut débit, un certain nombre de variantes rares de ces gènes ont été découvertes. Dans de nombreux cas, les outils bioinformatiques ne suffisent pas à classer correctement ces variants. Dans la présente étude, nous avons l'intention d'identifier des variants rares dans les gènes HNF1A, HNF4A et HNF1B chez les patients atteints de diabète insulino-dépendant identifiés par le registre norvégien du diabète infantile ou le registre norvégien MODY avec éventuellement des mutations HNF1A, HNF4A ou HNF1B avec sulfonylurée pour voir s'ils peuvent réduire ou même arrêter le traitement à l'insuline et réguler leur diabète uniquement avec des sulfonylurées. Tous les variants seront étudiés par des outils bioinformatiques ainsi que des tests fonctionnels (tests de liaison à l'ADN, activation transcriptionnelle, localisation nucléaire, expression protéique). Les critères de jugement principaux sont l'efficacité du traitement aux sulfamides mesurés par le besoin en insuline ou non et le taux d'HbA1c. Les critères d'évaluation secondaires sont la tolérance aux sulfonylurées et l'effet sur la sécrétion d'insuline par les tests de tolérance au glucose par voie orale et intraveineuse. La bioinformatique et la caractérisation fonctionnelle seront comparées avec succès pour atteindre les critères d'évaluation primaires.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Anticipé)
30
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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-
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Bergen, Norvège, NO-5021
- Department of Pediatrics and Adolescents, Haukeland University Hospital, and Department of Clinical Science, Faculty of Medicine, University of Bergen
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
1 an à 91 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Diabète et variant de séquence d'ADN de signification inconnue (VUS, classe 3) ou pathogène (classes 4 et 5) dans les gènes HNF1A, HNF4A ou HNF1B
- Sous traitement à l'insuline
- Volonté et capable de donner un consentement éclairé (parents si moins de 16 ans)
Critère d'exclusion:
- Réponse anaphylactique connue aux sulfonylurées
- Diabète et variant de séquence d'ADN dans les gènes HNF1A, HNF4A ou HNF1B connus pour être non pathogènes (classe 1-2)
- Ne pas vouloir ou ne pas pouvoir donner son consentement éclairé (parents s'ils ont moins de 16 ans)
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Groupe de traitement aux sulfonylurées
Augmenter les doses de la classe de médicaments sulfonylurées pour voir si le traitement à l'insuline peut être réduit en dose ou arrêté.
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Commencer un traitement avec la classe de médicaments sulfonylurées
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Effet du traitement aux sulfonylurées sur les besoins en insuline mesurés en unités d'insuline par kg par jour
Délai: 5 années
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Effet du traitement par sulfonylurée sur les besoins en insuline mesurés en unités d'insuline par kg de poids corporel par jour, enregistrés à des intervalles de 3 à 6 mois après l'exposition à la sulfonylurée par rapport à avant le début de la sulfonylurée
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5 années
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Contrôle métabolique du diabète mesuré par HbA1c en mmol/mol
Délai: 5 années
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Contrôle métabolique du diabète mesuré par HbA1c en mmol/mol, enregistré à des intervalles de 3 à 6 mois après l'exposition à la sulfonylurée par rapport à avant l'initiation de la sulfonylurée
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5 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Niveau de dose de sulfonylurée en mg par kg par jour
Délai: 5 années
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Niveau de dose de sulfonylurée en mg par kg de poids corporel par jour, enregistré à des intervalles de 3 à 6 mois après l'exposition à la sulfonylurée par rapport à avant le début de la sulfonylurée
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5 années
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Prévalence des effets secondaires des sulfonylurées
Délai: 5 années
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Enregistrement des effets secondaires potentiels de la sulfonylurée, tels que nausées, modification du poids corporel, épisodes d'hypoglycémie sévère, décoloration des dents, diarrhée, événements cardiovasculaires, enregistrés à des intervalles de 3 à 6 mois après l'exposition à la sulfonylurée par rapport à avant le début de la sulfonylurée
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5 années
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Effet sur la sécrétion d'insuline endogène évalué par des tests de tolérance au glucose par voie intraveineuse
Délai: 5 années
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Augmentation maximale de l'insuline sérique en nmol/L et du peptide C sérique en pmol/L lors des tests de tolérance au glucose par voie intraveineuse, enregistrés à des intervalles de 6 à 12 mois après l'exposition à la sulfonylurée par rapport à avant le début de la sulfonylurée
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5 années
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Effet sur la sécrétion des hormones incrétines, évalué par des tests oraux de tolérance au glucose
Délai: 5 années
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Augmentation maximale de l'insuline sérique en nmol/L, du peptide C sérique en pmol/L et des incrétines (GIP en pmol/L et GLP-1 en pmol/L) lors des tests oraux de tolérance au glucose et en comparaison avec les tests intraveineux de tolérance au gluclose, enregistrés à des intervalles de 6 à 12 mois après l'exposition à la sulfonylurée par rapport à avant le début de la sulfonylurée
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5 années
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Pål R. Njølstad, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66. doi: 10.1056/NEJMoa055068.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Sagen JV, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K, Baevre H, Abuelo D, Phornphutkul C, Molnes J, Bell GI, Gloyn AL, Hattersley AT, Molven A, Sovik O, Njolstad PR. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes. 2004 Oct;53(10):2713-8. doi: 10.2337/diabetes.53.10.2713.
- Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):204-9. doi: 10.2337/dc07-1785. Epub 2007 Nov 19.
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- Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, Undlien DE, Shiota C, Magnuson MA, Molven A, Matschinsky FM, Bell GI. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001 May 24;344(21):1588-92. doi: 10.1056/NEJM200105243442104. No abstract available.
- Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, Sztromwasser P, Aukrust I, Juliusson PB, Sovik O, Levy S, Skrivarhaug T, Joner G, Molven A, Johansson S, Njolstad PR. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):625-635. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1. Epub 2016 Dec 2.
- Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien DE, Sovik O, Joner G, Molven A, Njolstad PR. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2013 Jul;56(7):1512-9. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y. Epub 2013 Apr 27.
- Najmi LA, Aukrust I, Flannick J, Molnes J, Burtt N, Molven A, Groop L, Altshuler D, Johansson S, Bjorkhaug L, Njolstad PR. Functional Investigations of HNF1A Identify Rare Variants as Risk Factors for Type 2 Diabetes in the General Population. Diabetes. 2017 Feb;66(2):335-346. doi: 10.2337/db16-0460. Epub 2016 Nov 29.
- Hattersley AT, Greeley SAW, Polak M, Rubio-Cabezas O, Njolstad PR, Mlynarski W, Castano L, Carlsson A, Raile K, Chi DV, Ellard S, Craig ME. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018 Oct;19 Suppl 27:47-63. doi: 10.1111/pedi.12772. No abstract available.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
- Sagen JV, Bjorkhaug L, Haukanes BI, Grevle L, Molnes J, Nedrebo BG, Sovik O, Njolstad PR, Johansson S, Molven A. The HNF1A mutant Ala180Val: Clinical challenges in determining causality of a rare HNF1A variant in familial diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Nov;133:142-149. doi: 10.1016/j.diabres.2017.08.001. Epub 2017 Sep 1.
- Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):394-406. doi: 10.1038/nrendo.2016.50. Epub 2016 Apr 15.
- Balamurugan K, Bjorkhaug L, Mahajan S, Kanthimathi S, Njolstad PR, Srinivasan N, Mohan V, Radha V. Structure-function studies of HNF1A (MODY3) gene mutations in South Indian patients with monogenic diabetes. Clin Genet. 2016 Dec;90(6):486-495. doi: 10.1111/cge.12757. Epub 2016 Mar 4.
- Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson S, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njolstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel S, Cox DR, Seidman CE, Groop L, Altshuler D. Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1380-5. doi: 10.1038/ng.2794. Epub 2013 Oct 6.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
18 avril 2017
Achèvement primaire (Anticipé)
1 avril 2022
Achèvement de l'étude (Anticipé)
1 avril 2022
Dates d'inscription aux études
Première soumission
2 janvier 2020
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
21 janvier 2020
Première publication (Réel)
27 janvier 2020
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
27 janvier 2020
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
21 janvier 2020
Dernière vérification
1 janvier 2020
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2018/2388
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Oui
Description du régime IPD
IPD qui sous-tendent les résultats dans les publications prévues.
L'IPD sera une donnée sommaire et sans identifiant personnel.
Délai de partage IPD
6 mois après que les publications prévues sont finalement acceptées pour publication.
Critères d'accès au partage IPD
L'IPD sera partagé après demande écrite et examen de l'auteur correspondant de la publication respective.
Les données seront partagées uniquement avec des chercheurs du même domaine ou d'un domaine similaire.
IPD inclura des données récapitulatives sans identité personnelle et Décrivez selon quels critères d'accès IPD et toute information supplémentaire à l'appui seront partagées, y compris avec qui, pour quels types d'analyses et par quel mécanisme.
Les auteurs correspondants et premiers examineront les demandes et des critères d'examen des demandes pourront également être fournis.
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- Protocole d'étude
- Plan d'analyse statistique (PAS)
- Formulaire de consentement éclairé (ICF)
- Rapport d'étude clinique (CSR)
- Code analytique
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
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