Byte från insulin till sulfonurea vid diabetes associerad med varianter i MODY-gener (SUtoChildT1D)
21 januari 2020 uppdaterad av: Haukeland University Hospital
Byte från insulin till sulfonureid i barndoms- och vuxendiabetes på grund av variationer i generna HNF1A, HNF4A eller HNF1B
Syftet med denna studie är att byta från insulin till oral sulfonylurea hos patienter med uppenbar typ 1-diabetes eller mognadsdiabetes hos unga som är insulinbehandlade.
Den molekylära orsaken kommer att vara DNA-varianter i generna HNF1A, HNF4A eller HNF1B som är av okänd betydelse (VUS, klass 3) eller kända för att vara patogena (klass 4 och 5).
Studieöversikt
Status
Okänd
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Mognadsdiabetes hos unga (MODY) kännetecknas av monogen diabetes på grund av betacellsdysfunktion, med typiskt debut av diabetes före 25 års ålder. Det finns 14 kända former av MODY, allt från ganska vanliga till extremt sällsynta.
Ungefär 1 % av patienterna i det norska registret för barndiabetes kan ha sjukdomsorsakande MODY-mutationer, enligt en studie som nyligen publicerats av forskargruppen och andra.
MODY-associerade mutationer i transkriptionsfaktorerna HNF1A, HNF4A och HNF1B leder till aktivering av kaliumkanalen och orsakar depolarisering av beta-cellsmembranet, vilket är avgörande för utsöndring av insulin. Genom att behandla patienter med HNF1A-MODY, HNF4A-MODY och HNF1B-MODY med sulfonylurea-läkemedel kommer dessa kanaler att stängas, vilket orsakar depolarisering av betacellmembranet och frisättning av insulin. Därför kan dessa patienter ofta avbryta insulinbehandling när de behandlas med läkemedel av sulfonylureaklass.
På grund av hög genomströmningssekvensering har ett antal sällsynta varianter av dessa gener upptäckts. I många fall räcker inte bioinformatiska verktyg för att korrekt klassificera dessa varianter. I den föreliggande studien avser vi att identifiera sällsynta varianter av HNF1A-, HNF4A- och HNF1B-generna hos patienter med insulinberoende diabetes identifierade genom det norska registret för barndiabetes eller det norska MODY-registret med möjligen sjukdomsorsakande HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-mutationer med sulfonylurea för att se om de kan minska eller till och med avbryta insulinbehandlingen och reglera sin diabetes med endast sulfonylurea. Alla varianter kommer att undersökas med hjälp av bioinformatiska verktyg samt funktionella analyser (tester för DNA-bindning, transkriptionell aktivering, nukleär lokalisering, proteinuttryck). Primära effektmått är effekten av sulfonylureabehandling mätt med insulinbehov eller ej och nivå av HbA1c. Sekundära effektmått är tolerans av sulfonylurea och effekt på insulinutsöndring genom orala och intravenösa glukostoleranstest. Bioinformatik och funktionell karakterisering kommer att jämföras med framgång för att nå primära endpoints.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Förväntat)
30
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Bergen, Norge, NO-5021
- Department of Pediatrics and Adolescents, Haukeland University Hospital, and Department of Clinical Science, Faculty of Medicine, University of Bergen
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
1 år till 91 år (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Diabetes och DNA-sekvensvariant av okänd betydelse (VUS, klass 3) eller patogen (klass 4 och 5) i HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-generna
- Om insulinbehandling
- Vill och kan ge informerat samtycke (föräldrar om yngre än 16 år)
Exklusions kriterier:
- Känt anafylaktiskt svar på sulfonylurea
- Diabetes och DNA-sekvensvariant i HNF1A-, HNF4A- eller HNF1B-gener som är kända för att vara icke-patogena (klass 1-2)
- Vill eller kan inte ge informerat samtycke (föräldrar om de är yngre än 16 år)
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Behandlingsgrupp för sulfonureider
Öka doser av sulfonylureaklass av läkemedel för att se om insulinbehandlingen kan reduceras i dos eller avbrytas.
|
Starta behandling med sulfonylurea klass av läkemedel
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Effekt av sulfonylureabehandling på insulinbehov mätt i enheter insulin per kg per dag
Tidsram: 5 år
|
Effekt av sulfonylureabehandling på insulinbehov mätt i enheter insulin per kg kroppsvikt per dag, registrerad med 3-6 månaders intervall efter exponering för sulfonylurea jämfört med innan sulfonylurea påbörjades
|
5 år
|
|
Metabolisk kontroll av diabetes mätt med HbA1c i mmol/mol
Tidsram: 5 år
|
Metabolisk kontroll av diabetes mätt med HbA1c i mmol/mol, registrerad med intervaller på 3-6 månader efter exponering för sulfonylurea jämfört med före påbörjad sulfonylurea
|
5 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Nivå av sulfonylureidos i mg per kg per dag
Tidsram: 5 år
|
Dosnivå av sulfonylurea i mg per kg kroppsvikt per dag, registrerad med intervaller på 3-6 månader efter exponering för sulfonylurea jämfört med innan sulfonylurea påbörjades
|
5 år
|
|
Förekomst av biverkningar av sulfonylurea
Tidsram: 5 år
|
Registrering av potentiella biverkningar av sulfonylurea, såsom illamående, förändring i kroppsvikt, episoder av allvarlig hypoglykemi, missfärgning av tänder, diarré, kardiovaskulära händelser, registrerade med intervaller på 3-6 månader efter exponering för sulfonylurea jämfört med innan sulfonylurea påbörjades
|
5 år
|
|
Effekt på endogen insulinsekretion bedömd med intravenösa glukostoleranstest
Tidsram: 5 år
|
Maximal ökning av seruminsulin i nmol/L och serum-c-peptid i pmol/L vid intravenösa glukostoleranstester, registrerat med intervaller på 6-12 månader efter exponering för sulfonylurea jämfört med före start av sulfonylurea
|
5 år
|
|
Effekt på utsöndring av inkretinhormoner, bedömd genom orala glukostoleranstest
Tidsram: 5 år
|
Maximal ökning av seruminsulin i nmol/L, serum c-peptid i pmol/L och inkretiner (GIP i pmol/L och GLP-1 i pmol/L) vid orala glukostoleranstest och i jämförelse med intravenösa glukostoleranstest, registrerade med intervaller på 6-12 månader efter exponering för sulfonylurea jämfört med före initiering av sulfonylurea
|
5 år
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Pål R. Njølstad, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66. doi: 10.1056/NEJMoa055068.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Sagen JV, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K, Baevre H, Abuelo D, Phornphutkul C, Molnes J, Bell GI, Gloyn AL, Hattersley AT, Molven A, Sovik O, Njolstad PR. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes. 2004 Oct;53(10):2713-8. doi: 10.2337/diabetes.53.10.2713.
- Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):204-9. doi: 10.2337/dc07-1785. Epub 2007 Nov 19.
- Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet. 1997 Jan;15(1):106-10. doi: 10.1038/ng0197-106.
- Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, Undlien DE, Shiota C, Magnuson MA, Molven A, Matschinsky FM, Bell GI. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001 May 24;344(21):1588-92. doi: 10.1056/NEJM200105243442104. No abstract available.
- Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, Sztromwasser P, Aukrust I, Juliusson PB, Sovik O, Levy S, Skrivarhaug T, Joner G, Molven A, Johansson S, Njolstad PR. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):625-635. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1. Epub 2016 Dec 2.
- Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien DE, Sovik O, Joner G, Molven A, Njolstad PR. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2013 Jul;56(7):1512-9. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y. Epub 2013 Apr 27.
- Najmi LA, Aukrust I, Flannick J, Molnes J, Burtt N, Molven A, Groop L, Altshuler D, Johansson S, Bjorkhaug L, Njolstad PR. Functional Investigations of HNF1A Identify Rare Variants as Risk Factors for Type 2 Diabetes in the General Population. Diabetes. 2017 Feb;66(2):335-346. doi: 10.2337/db16-0460. Epub 2016 Nov 29.
- Hattersley AT, Greeley SAW, Polak M, Rubio-Cabezas O, Njolstad PR, Mlynarski W, Castano L, Carlsson A, Raile K, Chi DV, Ellard S, Craig ME. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018 Oct;19 Suppl 27:47-63. doi: 10.1111/pedi.12772. No abstract available.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
- Sagen JV, Bjorkhaug L, Haukanes BI, Grevle L, Molnes J, Nedrebo BG, Sovik O, Njolstad PR, Johansson S, Molven A. The HNF1A mutant Ala180Val: Clinical challenges in determining causality of a rare HNF1A variant in familial diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Nov;133:142-149. doi: 10.1016/j.diabres.2017.08.001. Epub 2017 Sep 1.
- Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):394-406. doi: 10.1038/nrendo.2016.50. Epub 2016 Apr 15.
- Balamurugan K, Bjorkhaug L, Mahajan S, Kanthimathi S, Njolstad PR, Srinivasan N, Mohan V, Radha V. Structure-function studies of HNF1A (MODY3) gene mutations in South Indian patients with monogenic diabetes. Clin Genet. 2016 Dec;90(6):486-495. doi: 10.1111/cge.12757. Epub 2016 Mar 4.
- Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson S, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njolstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel S, Cox DR, Seidman CE, Groop L, Altshuler D. Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1380-5. doi: 10.1038/ng.2794. Epub 2013 Oct 6.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
18 april 2017
Primärt slutförande (Förväntat)
1 april 2022
Avslutad studie (Förväntat)
1 april 2022
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
2 januari 2020
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
21 januari 2020
Första postat (Faktisk)
27 januari 2020
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
27 januari 2020
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
21 januari 2020
Senast verifierad
1 januari 2020
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2018/2388
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivning
IPD som ligger till grund för resultaten i de planerade publikationerna.
IPD:n kommer att vara sammanfattande data och utan personliga identifierare.
Tidsram för IPD-delning
6 månader efter att de planerade publikationerna slutligen accepteras för publicering.
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD kommer att delas efter skriftlig begäran och övervägande till motsvarande författare till respektive publikation.
Data kommer endast att delas med forskare inom samma eller liknande område.
IPD kommer att inkludera sammanfattande data utan personlig identitet och Beskriv med vilka åtkomstkriterier IPD och eventuell ytterligare stödjande information kommer att delas, inklusive med vem, för vilka typer av analyser och med vilken mekanism.
Motsvarande och första författare kommer att granska förfrågningar och kriterier för granskning av förfrågningar kan också tillhandahållas.
IPD-delning som stöder informationstyp
- Studieprotokoll
- Statistisk analysplan (SAP)
- Informerat samtycke (ICF)
- Klinisk studierapport (CSR)
- Analytisk kod
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .