Wechsel von Insulin zu Sulfonylharnstoff bei Diabetes im Zusammenhang mit Varianten in MODY-Genen (SUtoChildT1D)

Maturity-onset diabetes in the young (MODY) ist durch einen monogenen Diabetes aufgrund einer Beta-Zell-Dysfunktion gekennzeichnet, wobei der Diabetes typischerweise vor dem 25. Lebensjahr beginnt. Es gibt 14 bekannte Formen von MODY, die von ziemlich häufig bis extrem selten reichen.

Etwa 1 % der Patienten im norwegischen Register für Kinderdiabetes können krankheitsverursachende MODY-Mutationen haben, laut einer kürzlich von der Ermittlergruppe und anderen veröffentlichten Studie.

MODY-assoziierte Mutationen in den Transkriptionsfaktoren HNF1A, HNF4A und HNF1B führen zu einer Aktivierung des Kaliumkanals, was zu einer Depolarisation der Beta-Zellmembran führt, die für die Ausscheidung von Insulin entscheidend ist. Durch die Behandlung von Patienten mit HNF1A-MODY, HNF4A-MODY und HNF1B-MODY mit Medikamenten der Sulfonylharnstoff-Klasse schließen sich diese Kanäle, was eine Depolarisation der Beta-Zellmembran und die Freisetzung von Insulin verursacht. Daher können diese Patienten oft die Insulinbehandlung abbrechen, wenn sie mit Arzneimitteln der Sulfonylharnstoff-Klasse behandelt werden.

Aufgrund der Hochdurchsatz-Sequenzierung wurden eine Reihe seltener Varianten dieser Gene entdeckt. In vielen Fällen reichen bioinformatische Werkzeuge nicht aus, um diese Varianten richtig zu klassifizieren. In der vorliegenden Studie beabsichtigen wir, seltene Varianten in den HNF1A-, HNF4A- und HNF1B-Genen bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes zu identifizieren, die durch das norwegische Register für Kinderdiabetes oder das norwegische MODY-Register mit möglicherweise krankheitsverursachenden HNF1A-, HNF4A- oder HNF1B-Mutationen identifiziert wurden Sulfonylharnstoff, um zu sehen, ob sie die Insulinbehandlung reduzieren oder sogar beenden und ihren Diabetes nur mit Sulfonylharnstoff regulieren können. Alle Varianten werden mit bioinformatischen Werkzeugen sowie funktionellen Assays (Tests auf DNA-Bindung, transkriptionelle Aktivierung, Kernlokalisierung, Proteinexpression) untersucht. Primäre Endpunkte sind die Wirksamkeit der Sulfonylharnstoffbehandlung, gemessen anhand des Insulinbedarfs oder nicht und des HbA1c-Spiegels. Sekundäre Endpunkte sind die Toleranz gegenüber Sulfonylharnstoff und die Wirkung auf die Insulinsekretion durch orale und intravenöse Glukosetoleranztests. Bioinformatik und funktionelle Charakterisierung werden mit dem Erfolg verglichen, um primäre Endpunkte zu erreichen.