進行期非小細胞肺癌における抗癌剤CB-839 HCl（テラグレナスタット）およびMLN0128（サパニセルチブ）の試験

包含基準:

• -患者は、ステージ IV または再発/転移性 NSCLC を持っている必要があり、プラチナベースの化学療法および/または PD-(L)1 免疫チェックポイント阻害剤の投与中または投与後に進行している必要があります。 -PD-（L）1チェックポイント阻害剤が禁忌である自己免疫またはその他の状態の患者は、プラチナベースの化学療法または免疫療法中または後に進行する資格があります
• 用量漸増: EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E/K 活性化変異を有することが知られている NSCLC 患者は、用量漸増の対象となるために、適切な食品医薬品局 (FDA) が承認した標的療法で進行している必要があります。
• 用量拡大：患者は、1）NFE2L2変異（LSCC）を有するステージIVまたは再発/転移性NSCLCを持っている必要があります。 2) KEAP1 変異 (LSCC); KRAS/KEAP1 または KRAS/NFE2L2 突然変異 (非扁平上皮 NSCLC);または 3) プラチナ ベースの化学療法および/または PD (L)1 免疫チェックポイント阻害剤または免疫療法中または後に進行した NFE2L2 または KEAP1 の LSCC WT。 許容される分子検査には、血漿中のFoundation ACT循環腫瘍デオキシリボ核酸（ctDNA）またはGuardant 360 ctDNA、または腫瘍組織中のFoundation OneまたはMemorial Sloan Kettering Cancer Center（MSK）-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets（IMPACT）が含まれます。 -PD-（L）1チェックポイント阻害剤が禁忌である自己免疫またはその他の状態の患者は、プラチナベースの化学療法または免疫療法中または後に進行する資格があります
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) パフォーマンスステータス 0-2
• 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）1.1による測定可能な疾患
• 空腹時血糖値 (FBS) =< 130、ヘモグロビン A1C (HGBA1C) =< 8.0%、空腹時トリグリセリド =< 300 mg/dL
• 分子検査のための細針生検および/またはコア針生検のためにアクセス可能な組織 (拡張コホートのみ)
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x ULN (肝転移が存在する場合は =< 5 x ULN)
• クレアチニン =< 1.3mg/dL または
• -糸球体濾過率 (GFR) >= 40 mL/分/1.73 m^2
• ヘモグロビン >= 9 g/dL (治験薬投与前 1 週間以内に輸血なし)
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、HBV ウイルス量は、必要に応じて抑制療法で検出されない必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出されない場合は適格です
• CB-839 HCl (テラグレナスタット) と MLN0128 (サパニセルチブ) を組み合わせた 18 歳未満の患者の使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科の対象となります。試練
• 治療を受けた脳転移のある患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格です
• 安定した治療済みの無症候性脳転移（活動性脳転移）または軟髄膜疾患の患者は、治療中の医師が即時のCNS特異的治療が必要ではなく、治療の最初のサイクル中に必要になる可能性が低いと判断した場合に適格です
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です

• -出産の可能性のある女性は、試験治療の開始前に妊娠検査で陰性でなければなりません（= <14日）

  • 次のような女性:

    • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
    • 外科的に無菌である、または
    • 出産の可能性がある場合は、インフォームド コンセントに署名した時点から 90 日間 (または地域の表示 [例: USPI、SmPCなど]) 治験薬の最終投与後、または
    • 患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合は、真の禁欲を実践することに同意します (定期的な禁欲 [例: カレンダー、排卵、症候性排卵後法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください)
    • -この研究の過程で、または研究薬の最後の投与を受けてから90日以内に卵子を提供しないことに同意する

  • 男性患者は、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても（すなわち 精管切除後のステータス）、次の避妊要件に同意する必要があります。

    • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から120日後まで、非常に効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
    • 患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合は、真の禁欲を実践することに同意します (定期的な禁欲 [例: カレンダー、排卵、症候性排卵後法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください)

    • -この研究の過程で、または研究薬の最後の投与を受けてから120日以内に精子を提供しないことに同意する

      • 発育中のヒト胎児に対する CB-839 HCl (テラグレナスタット) および MLN0128 (サパニセルチブ) の影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびCB-839 HCl（テラグレナスタット）投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も資格があります

除外基準:

• -3週間以内に化学療法を受けたか、2週間以内に放射線療法を受けた患者（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間） 研究に入る前
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード1以上の残留毒性がある）脱毛症を除く
• 他の治験薬を投与されている患者
• -CB-839 HCl（テラグレナスタット）およびMLN0128（サパニセルチブ）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴
• CB-839 HCl (テラグレナスタット) は、CYP2C9 の弱い in vitro 阻害剤です。 したがって、CYP2C9 の基質である薬剤または物質を投与されている患者は適格ですが、治療指数が狭い基質には注意が必要です。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
• コントロールされていない合併症のある患者
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者
• 妊娠中の女性は、CB-839 HCl (テラグレナスタット) が催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、この研究から除外されます。 CB-839 HCl (テラグレナスタット) による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象 (AE) の未知の潜在的なリスクがあるため、母親が CB-839 HCl (テラグレナスタット) で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、MLN0128 (sapanisertib) にも当てはまる可能性があります。
• 錠剤を飲み込めない患者
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染患者
• 以前の胃腸（GI）手術、GI疾患、またはMLN0128（サパニセルチブ）の吸収を変化させる可能性のある未知の理由による吸収不良の症状。 さらに、腸気孔のある患者も除外されます

• -以下を含む重大な活動性心血管または肺疾患：

  • -制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧> 180 mm Hg、拡張期血圧> 95 mm Hg）。 -1日目のサイクルの前に高血圧を制御するための降圧剤の使用が許可されています
  • 肺高血圧症
  • -制御されていない喘息または酸素（O2）飽和度が動脈血ガス分析または室内空気のパルスオキシメトリーで90％未満
  • 重大な弁膜症;医学的介入による症状管理とは無関係の画像検査による重度の逆流または狭窄、または弁置換歴
  • 医学的に重要な（症候性）徐脈
  • -埋め込み型心臓除細動器を必要とする不整脈の病歴
  • -レート補正されたQT間隔（QTc）のベースライン延長（例：480ミリ秒を超えるQTc間隔の繰り返しの実証、または先天性QT延長症候群の病歴、またはtorsades de pointes）
• -全身性コルチコステロイド（IVまたは経口ステロイドのいずれか、吸入器または低用量ホルモン補充療法を除く）の投与前1週間以内の患者 治験薬の初回投与
• -治験薬の初回投与から7日以内にプロトンポンプ阻害剤（PPI）を服用している患者、または治験全体でPPIによる治療が必要な患者、または治験薬の初回投与から24時間以内にH2受容体拮抗薬を服用している患者
• -PI3K、AKT、デュアルPI3K / mTOR阻害剤、TORC1 / 2阻害剤またはTORC1阻害剤による以前の治療
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格であるためには、患者はクラス2B以上でなければなりません