Test des médicaments anticancéreux CB-839 HCl (Telaglenastat) et MLN0128 (Sapanisertib) dans le cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un CPNPC de stade IV ou récurrent/métastatique et avoir progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et/ou un inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD-(L)1. Les patients atteints d'affections auto-immunes ou d'autres affections pour lesquelles les inhibiteurs du point de contrôle PD-(L)1 sont contre-indiqués sont éligibles avec une progression pendant ou après une chimiothérapie ou une immunothérapie à base de platine
• Escalade de dose : les patients atteints de CPNPC connus pour héberger des mutations activatrices EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K doivent également avoir progressé sur les thérapies ciblées appropriées approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) pour être éligibles à l'escalade de dose
• Extension de dose : les patients doivent avoir un CPNPC de stade IV ou récurrent/métastatique hébergeant 1) des mutations NFE2L2 (LSCC) ; 2) mutations KEAP1 (LSCC); co-mutations KRAS/KEAP1 ou KRAS/NFE2L2 (NSCLC non squameux) ; ou 3) LSCC WT pour NFE2L2 ou KEAP1 qui ont progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et/ou des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire PD (L)1 ou une immunothérapie. Les tests moléculaires acceptables incluent l'acide désoxyribonucléique tumoral circulant Foundation ACT (ctDNA) ou Guardant 360 ctDNA dans le plasma ou Foundation One ou Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) - Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT) dans le tissu tumoral. Les patients atteints d'affections auto-immunes ou d'autres affections pour lesquelles les inhibiteurs du point de contrôle PD-(L)1 sont contre-indiqués sont éligibles avec une progression pendant ou après une chimiothérapie ou une immunothérapie à base de platine
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) statut de performance 0-2
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Glycémie à jeun (FBS) =< 130 et hémoglobine A1C (HGBA1C) =< 8,0 % et triglycérides à jeun =< 300 mg/dL
• Tissu accessible pour une biopsie à l'aiguille fine et/ou à l'aiguille centrale pour les tests moléculaires (uniquement pour les cohortes d'expansion)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Créatinine =< 1,3 mg/dL OU
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Hémoglobine > 9 g/dL (sans transfusion dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude)
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du CB-839 HCl (telaglenastat) en association avec le MLN0128 (sapanisertib) chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futures études pédiatriques. essais
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Les patients présentant des métastases cérébrales stables, traitées et asymptomatiques (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (=< 14 jours) avant le début du traitement d'essai

  • Les femmes qui :

    • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
    • Sont chirurgicalement stériles, OU
    • S'ils sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 1 méthode de contraception efficace et 1 méthode efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus comme l'exige l'étiquetage local [par ex. USPI, SmPC, etc]) après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient (Abstinence périodique [ex. calendrier, ovulation, méthodes de post-ovulation symptothermiques], le sevrage, les spermicides seuls et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)
    • Accepter de ne pas donner d'œuf (s) au cours de cette étude ou dans les 90 jours suivant la réception de leur dernière dose de médicament à l'étude

  • Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire post vasectomie), doivent accepter les exigences contraceptives suivantes :

    • Accepter de pratiquer une contraception de barrière hautement efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient (Abstinence périodique [ex. calendrier, ovulation, méthodes de post-ovulation symptothermiques], le sevrage, les spermicides seuls et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)

    • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 120 jours suivant la réception de leur dernière dose de médicament à l'étude

      • Les effets du CB-839 HCl (telaglenastat) et du MLN0128 (sapanisertib) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de CB-839 HCl (telaglenastat).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• - Patients ayant subi une chimiothérapie dans les 3 semaines ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à CB-839 HCl (telaglenastat) et MLN0128 (sapanisertib)
• Le CB-839 HCl (telaglenastat) est un faible inhibiteur in vitro du CYP2C9. Par conséquent, les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des substrats du CYP2C9 sont éligibles, mais doivent faire preuve de prudence avec les substrats qui ont un index thérapeutique étroit. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le CB-839 HCl (telaglenastat) est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le CB-839 HCl (telaglenastat), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le CB-839 HCl (telaglenastat). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer au MLN0128 (sapanisertib)
• Patients incapables d'avaler des comprimés
• Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie GI ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption de MLN0128 (sapanisertib). De plus, les patients avec des stomates entériques sont également exclus

• Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante, y compris :

  • Hypertension non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant le cycle 1 jour 1 est autorisée
  • Hypertension pulmonaire
  • Asthme non contrôlé ou saturation en oxygène (O2) < 90 % par analyse des gaz du sang artériel ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
  • Maladie valvulaire importante ; régurgitation grave ou sténose par imagerie indépendamment du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
  • Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
  • Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
  • Allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes)
• Patients recevant des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose) dans la semaine précédant l'administration de la première dose des médicaments à l'étude
• Patients qui prennent des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou qui nécessitent un traitement avec des IPP tout au long de l'essai ou ceux qui prennent des antagonistes des récepteurs H2 dans les 24 heures suivant la première dose du médicament à l'étude
• Traitement antérieur avec PI3K, AKT, inhibiteurs doubles PI3K/mTOR, inhibiteurs TORC1/2 ou inhibiteurs TORC1
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux