Pruebas de los medicamentos contra el cáncer CB-839 HCl (Telaglenastat) y MLN0128 (Sapanisertib) en cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa avanzada

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener NSCLC en estadio IV o recurrente/metastásico y haber progresado durante o después de la quimioterapia basada en platino y/o el inhibidor del punto de control inmunitario PD-(L)1. Los pacientes con enfermedades autoinmunes u otras en las que los inhibidores del punto de control de PD-(L)1 están contraindicados son elegibles con progresión durante o después de la quimioterapia o inmunoterapia basada en platino
• Aumento de dosis: los pacientes con NSCLC que se sabe que albergan mutaciones activadoras de EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K también deben haber progresado con las terapias dirigidas apropiadas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para ser elegibles para el aumento de dosis
• Expansión de la dosis: los pacientes deben tener NSCLC en estadio IV o recurrente/metastásico que albergan 1) mutaciones NFE2L2 (LSCC); 2) mutaciones KEAP1 (LSCC); co-mutaciones KRAS/KEAP1 o KRAS/NFE2L2 (CPNM no escamoso); o 3) LSCC WT para NFE2L2 o KEAP1 que han progresado durante o después de la quimioterapia basada en platino y/o inhibidores del punto de control inmunitario PD (L)1 o inmunoterapia. Las pruebas moleculares aceptables incluyen el ácido desoxirribonucleico tumoral circulante (ctDNA) Foundation ACT o Guardant 360 ctDNA en plasma o Foundation One o Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT) en tejido tumoral. Los pacientes con enfermedades autoinmunes u otras en las que los inhibidores del punto de control de PD-(L)1 están contraindicados son elegibles con progresión durante o después de la quimioterapia o inmunoterapia basada en platino
• Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) - Estado de rendimiento de la Red de Imágenes del Colegio Americano de Radiología (ACRIN) 0-2
• Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Glucosa en sangre en ayunas (FBS) =< 130 y hemoglobina A1C (HGBA1C) =< 8,0% y triglicéridos en ayunas =< 300 mg/dL
• Tejido accesible para biopsia con aguja fina y/o aguja central para pruebas moleculares (solo para cohortes de expansión)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Creatinina =< 1.3 mg/dL O
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 40 ml/min/1,73 m ^ 2
• Hemoglobina >= 9 g/dL (sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio)
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de CB-839 HCl (telaglenastat) en combinación con MLN0128 (sapanisertib) en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros estudios pediátricos. juicios
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas, tratadas y estables (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (=< 14 días) antes del inicio del tratamiento de prueba

  • Mujeres que:

    • Es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
    • Son estériles quirúrgicamente, O
    • Si están en edad fértil, acepten practicar 1 método anticonceptivo eficaz y 1 método (de barrera) eficaz adicional, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más, según lo exija la etiqueta local [p. USPI, SmPC, etc.]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    • Estar de acuerdo en practicar la verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente (abstinencia periódica [p. calendario, ovulación, métodos posovulatorios sintotérmicos], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)
    • Aceptar no donar óvulos durante el curso de este estudio o dentro de los 90 días posteriores a recibir su última dosis del fármaco del estudio.

  • Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de la vasectomía), debe estar de acuerdo con los siguientes requisitos anticonceptivos:

    • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    • Estar de acuerdo en practicar la verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente (abstinencia periódica [p. calendario, ovulación, métodos posovulatorios sintotérmicos], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)

    • Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.

      • Se desconocen los efectos de CB-839 HCl (telaglenastat) y MLN0128 (sapanisertib) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de CB-839 HCl (telaglenastat).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CB-839 HCl (telaglenastat) y MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) es un inhibidor débil in vitro de CYP2C9. Por lo tanto, los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son sustratos de CYP2C9 son elegibles, pero deben tener cuidado con los sustratos que tienen un índice terapéutico estrecho. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque CB-839 HCl (telaglenastat) es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con CB-839 HCl (telaglenastat), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con CB-839 HCl (telaglenastat). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a MLN0128 (sapanisertib)
• Pacientes que no pueden tragar tabletas
• Pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de MLN0128 (sapanisertib). Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.

• Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye:

  • Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del día 1 del ciclo 1
  • Hipertensión pulmonar
  • Asma no controlada o saturación de oxígeno (O2) < 90% mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente
  • Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
  • Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
  • Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
  • Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes)
• Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes que estén tomando inhibidores de la bomba de protones (IBP) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que requieran tratamiento con IBP durante todo el ensayo o aquellos que estén tomando antagonistas de los receptores H2 dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tratamiento previo con PI3K, AKT, inhibidores duales de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor