在晚期非小细胞肺癌中测试抗癌药物 CB-839 HCl (Telaglenastat) 和 MLN0128 (Sapanisertib)

纳入标准：

• 患者必须患有 IV 期或复发/转移性 NSCLC，并且在含铂化疗和/或 PD-(L)1 免疫检查点抑制剂期间或之后出现疾病进展。 患有自身免疫性疾病或禁用 PD-(L)1 检查点抑制剂的其他疾病的患者有资格在铂类化疗或免疫疗法中或之后出现进展
• 剂量递增：已知携带 EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E/K 激活突变的 NSCLC 患者必须在适当的食品和药物管理局 (FDA) 批准的靶向治疗中取得进展，才有资格进行剂量递增
• 剂量扩展：患者必须患有 IV 期或复发/转移性 NSCLC，其中 1) NFE2L2 突变 (LSCC)； 2）KEAP1突变（LSCC）； KRAS/KEAP1 或 KRAS/NFE2L2 共突变（非鳞状非小细胞肺癌）；或 3) 在铂类化疗和/或 PD (L)1 免疫检查点抑制剂或免疫疗法中或之后进展的 NFE2L2 或 KEAP1 的 LSCC WT。 可接受的分子检测包括 Foundation ACT 循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 或血浆中的 Guardant 360 ctDNA，或 Foundation One 或 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) - 肿瘤组织中可操作癌症靶点的综合突变分析 (IMPACT)。 患有自身免疫性疾病或禁用 PD-(L)1 检查点抑制剂的其他疾病的患者有资格在铂类化疗或免疫疗法中或之后出现进展
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) - 美国放射成像网络学院 (ACRIN) 性能状态 0-2
• 通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量的疾病
• 空腹血糖 (FBS) =< 130 且血红蛋白 A1C (HGBA1C) =< 8.0% 且空腹甘油三酯 =< 300 mg/dL
• 组织可用于细针和/或核心针活检以进行分子检测（仅适用于扩展队列）
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，如果存在肝转移）
• 肌酐 =< 1.3 毫克/分升或
• 肾小球滤过率 (GFR) >= 40 mL/min/1.73 米^2
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（研究药物给药前 1 周内未输血）
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
• 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用 CB-839 HCl（telaglenastat）与 MLN0128（sapanisertib）联合使用的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验
• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件
• 如果治疗医师确定不需要立即进行 CNS 特异性治疗并且在第一个治疗周期内不太可能需要，则患有稳定、治疗、无症状脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者符合条件
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件

• 有生育能力的女性在开始试验治疗前必须进行阴性妊娠试验（=< 14 天）

  • 女性：

    • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
    • 手术无菌，或
    • 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到 90 天（或当地标签规定的更长时间）同时实施 1 种有效的避孕方法和 1 种额外的有效（屏障）方法 [例如 USPI、SmPC 等]) 最后一剂研究药物后，或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合患者的首选和通常的生活方式（定期禁欲 [例如 日历、排卵、症状性排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经都不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不能一起使用）
    • 同意在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 90 天内不捐献卵子

  • 男性患者，即使手术绝育（即 输精管切除术后状态），必须同意以下避孕要求：

    • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 120 天内采取高效的屏障避孕措施，或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合患者的首选和通常的生活方式（定期禁欲 [例如 日历、排卵、症状性排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经都不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不能一起使用）

    • 同意在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 120 天内不捐献精子

      • CB-839 HCl (telaglenastat) 和 MLN0128 (sapanisertib) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 CB-839 HCl（telaglenastat）给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内接受过化疗或 2 周内接受过放疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）的患者
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 归因于与 CB-839 HCl（telaglenastat）和 MLN0128（sapanisertib）具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• CB-839 HCl (telaglenastat) 是一种弱的 CYP2C9 体外抑制剂。 因此，接受任何作为 CYP2C9 底物的药物或物质的患者都符合条件，但应谨慎使用治疗指数窄的底物。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 CB-839 HCl（telaglenastat）是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 CB-839 HCl（telaglenastat）治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件 (AE) 存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 CB-839 HCl（telaglenastat）治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于 MLN0128 (sapanisertib)
• 无法吞咽药片的患者
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者
• 由于既往胃肠道 (GI) 手术、胃肠道疾病或未知原因导致的吸收不良表现可能会改变 MLN0128 (sapanisertib) 的吸收。 此外，肠气孔患者也被排除在外

• 严重的活动性心血管或肺部疾病，包括：

  • 不受控制的高血压（即收缩压 > 180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）。 允许在第 1 周期第 1 天之前使用抗高血压药物控制高血压
  • 肺动脉高压
  • 不受控制的哮喘或氧 (O2) 饱和度 < 90%，通过动脉血气分析或室内空气脉搏血氧饱和度测定
  • 严重的瓣膜病；独立于通过医疗干预控制症状或瓣膜置换史的影像学严重反流或狭窄
  • 有医学意义的（有症状的）心动过缓
  • 需要植入式心脏除颤器的心律失常病史
  • 率校正 QT 间期 (QTc) 的基线延长（例如，反复证明 QTc 间期 > 480 毫秒，或先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史）
• 在给予第一剂研究药物前 1 周内接受全身性皮质类固醇（静脉或口服类固醇，不包括吸入器或低剂量激素替代疗法）的患者
• 在研究药物首次给药后 7 天内服用质子泵抑制剂 (PPI) 或在整个试验期间需要使用 PPI 治疗的患者，或在研究药物首次给药后 24 小时内服用 H2 受体拮抗剂的患者
• 既往接受过 PI3K、AKT、双 PI3K/mTOR 抑制剂、TORC1/2 抑制剂或 TORC1 抑制剂的治疗
• 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别