Teste das drogas anti-câncer CB-839 HCl (Telaglenastat) e MLN0128 (Sapanisertib) em câncer de pulmão de células não pequenas em estágio avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter estágio IV ou NSCLC recorrente/metastático e progrediram durante ou após quimioterapia à base de platina e/ou inibidor do ponto de verificação imunológico PD-(L)1. Pacientes com doenças autoimunes ou outras em que os inibidores do ponto de verificação PD-(L)1 são contraindicados são elegíveis com progressão durante ou após quimioterapia ou imunoterapia à base de platina
• Escalonamento de dose: pacientes com NSCLC conhecido por abrigar mutações ativadoras de EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K também devem ter progredido em terapias direcionadas apropriadas aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para serem elegíveis para escalonamento de dose
• Expansão da dose: os pacientes devem ter estágio IV ou NSCLC recorrente/metastático abrigando 1) mutações NFE2L2 (LSCC); 2) mutações KEAP1 (LSCC); co-mutações KRAS/KEAP1 ou KRAS/NFE2L2 (CPPNPC não escamoso); ou 3) LSCC WT para NFE2L2 ou KEAP1 que progrediram durante ou após quimioterapia à base de platina e/ou inibidores do ponto de verificação imune PD (L)1 ou imunoterapia. Os testes moleculares aceitáveis ​​incluem ácido desoxirribonucléico circulante do tumor Foundation ACT (ctDNA) ou Guardant 360 ctDNA no plasma ou Foundation One ou Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) - Perfil de Mutação Integrada de Alvos de Câncer Acionáveis ​​(IMPACT) em tecido tumoral. Pacientes com doenças autoimunes ou outras em que os inibidores do ponto de verificação PD-(L)1 são contraindicados são elegíveis com progressão durante ou após quimioterapia ou imunoterapia à base de platina
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - Status de desempenho do American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) 0-2
• Doença Mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Glicemia em jejum (FBS) =< 130 e hemoglobina A1C (HGBA1C) =< 8,0% e triglicerídeos em jejum =< 300 mg/dL
• Tecido acessível para agulha fina e/ou biópsia por agulha grossa para testes moleculares (somente para coortes de expansão)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Creatinina = < 1,3 mg/dL OU
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Hemoglobina >= 9 g/dL (sem transfusão dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo)
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de CB-839 HCl (telaglenastat) em combinação com MLN0128 (sapanisertibe) em pacientes com < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuras consultas pediátricas ensaios
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com metástases cerebrais estáveis, tratadas e assintomáticas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (=< 14 dias) antes do início do tratamento experimental

  • Mulheres que:

    • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
    • São cirurgicamente estéreis, OU
    • Se eles tiverem potencial para engravidar, concorde em praticar 1 método contraceptivo eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, USPI, SmPC, etc]) após a última dose do medicamento do estudo, OU
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente (abstinência periódica [ex. calendário, ovulação, métodos sintotérmicos de pós-ovulação], coito interrompido, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)
    • Concordar em não doar óvulo(s) durante o curso deste estudo ou dentro de 90 dias após receber a última dose do medicamento do estudo

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (i.e. status pós vasectomia), deve concordar com os seguintes requisitos contraceptivos:

    • Concordar em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente (abstinência periódica [ex. calendário, ovulação, métodos sintotérmicos de pós-ovulação], coito interrompido, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)

    • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo

      • Os efeitos de CB-839 HCl (telaglenastat) e MLN0128 (sapanisertib) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de CB-839 HCl (telaglenastat)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia em 3 semanas ou radioterapia em 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a CB-839 HCl (telaglenastat) e MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) é um fraco inibidor in vitro de CYP2C9. Portanto, os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam substratos do CYP2C9 são elegíveis, mas devem ter cautela com substratos que tenham um índice terapêutico estreito. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o CB-839 HCl (telaglenastat) é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (EAs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com CB-839 HCl (telaglenastat), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com CB-839 HCl (telaglenastat). Esses riscos potenciais também podem se aplicar a MLN0128 (sapanisertib)
• Pacientes incapazes de engolir comprimidos
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) prévia, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de MLN0128 (sapanisertib). Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos

• Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo:

  • Hipertensão não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do ciclo 1 dia 1 é permitido
  • Hipertensão pulmonar
  • Asma não controlada ou saturação de oxigênio (O2) < 90% por gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente
  • Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
  • Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
  • História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
  • Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos, ou história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes)
• Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose dos medicamentos do estudo
• Pacientes que estão tomando inibidores da bomba de prótons (IBPs) dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo ou que necessitam de tratamento com IBPs durante o estudo ou aqueles que estão tomando antagonistas do receptor H2 dentro de 24 horas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Tratamento anterior com PI3K, AKT, inibidores duplos de PI3K/mTOR, inibidores de TORC1/2 ou inibidores de TORC1
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou superior