Test dei farmaci antitumorali CB-839 HCl (Telaglenastat) e MLN0128 (Sapanisertib) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un NSCLC in stadio IV o ricorrente/metastatico e sono progrediti durante o dopo chemioterapia a base di platino e/o inibitore del checkpoint immunitario PD-(L)1. I pazienti con condizioni autoimmuni o altre condizioni in cui gli inibitori del checkpoint PD-(L)1 sono controindicati sono idonei con progressione durante o dopo chemioterapia o immunoterapia a base di platino
• Aumento della dose: i pazienti con NSCLC noti per ospitare le mutazioni attivanti EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K devono anche essere progrediti con terapie mirate approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) per essere idonei all'aumento della dose
• Espansione della dose: i pazienti devono avere un NSCLC in stadio IV o ricorrente/metastatico con 1) mutazioni NFE2L2 (LSCC); 2) mutazioni di KEAP1 (LSCC); co-mutazioni KRAS/KEAP1 o KRAS/NFE2L2 (NSCLC non squamoso); o 3) LSCC WT per NFE2L2 o KEAP1 che sono progrediti durante o dopo chemioterapia a base di platino e/o inibitori del checkpoint immunitario PD (L)1 o immunoterapia. I test molecolari accettabili includono l'acido deossiribonucleico tumorale circolante Foundation ACT (ctDNA) o Guardant 360 ctDNA nel plasma o Foundation One o Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT) nel tessuto tumorale. I pazienti con condizioni autoimmuni o altre condizioni in cui gli inibitori del checkpoint PD-(L)1 sono controindicati sono idonei con progressione durante o dopo chemioterapia o immunoterapia a base di platino
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) 0-2
• Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Glicemia a digiuno (FBS) =< 130 ed emoglobina A1C (HGBA1C) =< 8,0% e trigliceridi a digiuno =< 300 mg/dL
• Tessuto accessibile per biopsia con ago sottile e/o con ago centrale per test molecolari (solo per coorti di espansione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,3 mg/dL OPPURE
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Emoglobina >= 9 g/dL (senza trasfusione entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di CB-839 HCl (telaglenastat) in combinazione con MLN0128 (sapanisertib) in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per il futuro trattamento pediatrico prove
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con metastasi cerebrali stabili, trattate, asintomatiche (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (=< 14 giorni) prima dell'inizio del trattamento di prova

  • Femmine che:

    • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
    • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
    • Se sono in età fertile, accettare di praticare 1 metodo contraccettivo efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più a lungo come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. USPI, RCP, ecc.]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente (Astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, metodi postovulazione sintotermici], astinenza, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme)
    • Accetta di non donare ovuli durante il corso di questo studio o entro 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

  • I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post vasectomia), devono accettare i seguenti requisiti contraccettivi:

    • Accettare di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente (Astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, metodi postovulazione sintotermici], astinenza, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme)

    • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

      • Gli effetti di CB-839 HCl (telaglenastat) e MLN0128 (sapanisertib) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di CB-839 HCl (telaglenastat)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia entro 3 settimane o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CB-839 HCl (telaglenastat) e MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) è un debole inibitore in vitro del CYP2C9. Pertanto, i pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono substrati del CYP2C9 sono idonei, ma devono usare cautela con i substrati che hanno un indice terapeutico ristretto. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché CB-839 HCl (telaglenastat) è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (AE) nei lattanti secondari al trattamento della madre con CB-839 HCl (telaglenastat), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con CB-839 HCl (telaglenastat). Questi potenziali rischi possono valere anche per MLN0128 (sapanisertib)
• Pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse
• Pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che può alterare l'assorbimento di MLN0128 (sapanisertib). Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici

• Malattie cardiovascolari o polmonari attive significative tra cui:

  • Ipertensione incontrollata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del ciclo 1 giorno 1
  • Ipertensione polmonare
  • Asma incontrollata o saturazione di ossigeno (O2) < 90% mediante emogasanalisi arteriosa o pulsossimetria in aria ambiente
  • Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
  • Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
  • Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
  • Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (p. es., dimostrazione ripetuta dell'intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta)
• Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose dei farmaci in studio
• Pazienti che stanno assumendo inibitori della pompa protonica (PPI) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o che richiedono un trattamento con PPI durante lo studio o coloro che stanno assumendo antagonisti del recettore H2 entro 24 ore dalla prima dose del farmaco in studio
• Precedente trattamento con PI3K, AKT, doppi inibitori PI3K/mTOR, inibitori TORC1/2 o inibitori TORC1
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore