Prüfung der Krebsmedikamente CB-839 HCl (Telaglenastat) und MLN0128 (Sapanisertib) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein NSCLC im Stadium IV oder rezidivierendes/metastasiertes NSCLC haben und unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie und/oder einem PD-(L)1-Immun-Checkpoint-Inhibitor progredient sein. Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder anderen Erkrankungen, bei denen PD-(L)1-Checkpoint-Inhibitoren kontraindiziert sind, kommen mit einer Progression während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie oder Immuntherapie infrage
• Dosiseskalation: Patienten mit NSCLC, von denen bekannt ist, dass sie EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF-V600E/K-aktivierende Mutationen enthalten, müssen auch unter geeigneten, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen zielgerichteten Therapien fortgeschritten sein, um für eine Dosiseskalation in Frage zu kommen
• Dosiserweiterung: Patienten müssen NSCLC im Stadium IV oder rezidivierendes/metastasiertes NSCLC mit 1) NFE2L2-Mutationen (LSCC) haben; 2) KEAP1-Mutationen (LSCC); KRAS/KEAP1- oder KRAS/NFE2L2-Co-Mutationen (nicht-squamöses NSCLC); oder 3) LSCC WT für NFE2L2 oder KEAP1, die unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie und/oder PD (L)1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder Immuntherapie eine Progression erlitten haben. Akzeptable molekulare Tests umfassen Foundation ACT zirkulierende Tumor-Desoxyribonukleinsäure (ctDNA) oder Guardant 360 ctDNA in Plasma oder Foundation One oder Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT) in Tumorgewebe. Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder anderen Erkrankungen, bei denen PD-(L)1-Checkpoint-Inhibitoren kontraindiziert sind, kommen mit einer Progression während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie oder Immuntherapie infrage
• Leistungsstatus 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – American College of Radiology Imaging Network (ACRIN).
• Messbare Krankheit nach Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1
• Nüchtern-Blutzucker (FBS) = < 130 und Hämoglobin A1C (HGBA1C) = < 8,0 % und Nüchtern-Triglyceride = < 300 mg/dL
• Gewebe zugänglich für Feinnadel- und/oder Kernnadelbiopsie für molekulare Tests (nur für Expansionskohorten)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
• Kreatinin = < 1,3 mg/dL ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hämoglobin >= 9 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von CB-839 HCl (Telaglenastat) in Kombination mit MLN0128 (Sapanisertib) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für eine zukünftige pädiatrische Studie infrage Versuche
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit stabilen, behandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder einer leptomeningealen Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest (= < 14 Tage) haben

  • Frauen, die:

    • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
    • sind chirurgisch steril, ODER
    • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 wirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Methode ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 90 Tagen (oder länger, wie von der örtlichen Kennzeichnung vorgeschrieben [z. USPI, SmPC usw.]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht (periodische Abstinenz [z. Kalender, Ovulation, symptothermale Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden)
    • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden

  • Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen die folgenden Verhütungsvorschriften erfüllen:

    • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, ODER, eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht (periodische Abstinenz [z. Kalender, Ovulation, symptothermale Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden)

    • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 120 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden

      • Die Auswirkungen von CB-839 HCl (Telaglenastat) und MLN0128 (Sapanisertib) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von CB-839 HCl (Telaglenastat) eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die vor Beginn der Studie innerhalb von 3 Wochen eine Chemotherapie oder innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CB-839 HCl (Telaglenastat) und MLN0128 (Sapanisertib) zurückzuführen sind
• CB-839 HCl (Telaglenastat) ist ein schwacher In-vitro-Inhibitor von CYP2C9. Daher sind Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Substrate von CYP2C9 sind, geeignet, sollten jedoch bei Substraten mit geringer therapeutischer Breite Vorsicht walten lassen. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da CB-839 HCl (Telaglenastat) ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit CB-839 HCl (Telaglenastat) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit CB-839 HCl (Telaglenastat) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für MLN0128 (Sapanisertib) gelten.
• Patienten, die keine Tabletten schlucken können
• Mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten
• Manifestationen einer Malabsorption aufgrund früherer gastrointestinaler (GI) Operationen, GI-Erkrankungen oder aus einem unbekannten Grund, die die Resorption von MLN0128 (Sapanisertib) verändern können. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen

• Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg). Die Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 ist erlaubt
  • Pulmonale Hypertonie
  • Unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoff (O2)-Sättigung < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft
  • Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung, unabhängig von der Symptomkontrolle durch medizinische Intervention oder Klappenersatz in der Anamnese
  • Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
  • Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
  • Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Anamnese eines angeborenen langen QT-Syndroms oder Torsades de Pointes)
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikamente systemische Kortikosteroide (entweder intravenöse oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) erhalten
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments Protonenpumpenhemmer (PPI) einnehmen oder die während der gesamten Studie eine Behandlung mit PPI benötigen, oder Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments H2-Rezeptor-Antagonisten einnehmen
• Vorherige Behandlung mit PI3K, AKT, dualen PI3K/mTOR-Inhibitoren, TORC1/2-Inhibitoren oder TORC1-Inhibitoren
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein