Тестирование противораковых препаратов CB-839 HCl (телагленастат) и MLN0128 (сапанисертиб) при запущенной стадии немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь стадию IV или рецидивирующий/метастатический НМРЛ и прогрессировать на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины и/или ингибитора иммунных контрольных точек PD-(L)1. Пациенты с аутоиммунными или другими состояниями, которым противопоказаны ингибиторы контрольной точки PD-(L)1, имеют право на прогрессирование на фоне или после химиотерапии или иммунотерапии на основе препаратов платины.
• Повышение дозы: пациенты с немелкоклеточным раком легкого, о которых известно, что у них имеются активирующие мутации EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K, также должны прогрессировать на соответствующих одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) таргетных препаратах, чтобы иметь право на повышение дозы.
• Увеличение дозы: пациенты должны иметь стадию IV или рецидивирующий/метастатический НМРЛ с 1) мутациями NFE2L2 (LSCC); 2) мутации KEAP1 (LSCC); коммутации KRAS/KEAP1 или KRAS/NFE2L2 (неплоскоклеточный НМРЛ); или 3) LSCC WT для NFE2L2 или KEAP1, которые прогрессировали на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины и/или ингибиторов иммунных контрольных точек PD (L)1 или иммунотерапии. Приемлемое молекулярное тестирование включает циркулирующую опухолевую дезоксирибонуклеиновую кислоту (цтДНК) Foundation ACT или цтДНК Guardant 360 в плазме или Foundation One или Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) — интегрированное профилирование мутаций действенных раковых мишеней (IMPACT) в опухолевой ткани. Пациенты с аутоиммунными или другими состояниями, которым противопоказаны ингибиторы контрольной точки PD-(L)1, имеют право на прогрессирование на фоне или после химиотерапии или иммунотерапии на основе препаратов платины.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) - Сеть визуализации Американского колледжа радиологии (ACRIN), статус эффективности 0-2
• Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Глюкоза крови натощак (FBS) = < 130 и гемоглобин A1C (HGBA1C) = < 8,0% и триглицериды натощак = < 300 мг/дл
• Ткани доступны для тонкоигольной и/или толстоигольной биопсии для молекулярного тестирования (только для расширенных когорт)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени)
• Креатинин = < 1,3 мг/дл ИЛИ
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 40 мл/мин/1,73 м^2
• Гемоглобин >= 9 г/дл (без переливания в течение 1 недели до введения исследуемого препарата)
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании CB-839 HCl (телагленастат) в комбинации с MLN0128 (сапанисертиб) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но в будущем будут иметь право на педиатрическое исследование. испытания
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты со стабильными, пролеченными, бессимптомными метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (=< 14 дней) до начала пробного лечения.

  • Женщины, которые:

    • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
    • Хирургически стерильны, ИЛИ
    • Если они обладают детородным потенциалом, согласитесь применять 1 эффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например, USPI, SmPC и т. д.]) после последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента (периодическое воздержание [напр. календарь, овуляция, симптотермические постовуляционные методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)
    • Согласитесь не сдавать яйцеклетку (яйца) в ходе этого исследования или в течение 90 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

  • Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. состояние после вазэктомии), должны согласиться со следующими требованиями к контрацепции:

    • Согласитесь применять высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента (периодическое воздержание [напр. календарь, овуляция, симптотермические постовуляционные методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)

    • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

      • Влияние CB-839 HCl (телагленастат) и MLN0128 (сапанисертиб) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения CB-839 HCl (телагленастат).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию в течение 3 недель или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава CB-839 HCl (телагленастат) и MLN0128 (сапанисертиб)
• CB-839 HCl (телагленастат) является слабым ингибитором CYP2C9 in vitro. Таким образом, пациенты, получающие любые лекарства или вещества, являющиеся субстратами CYP2C9, имеют право на участие, но должны соблюдать осторожность с субстратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что CB-839 HCl (телагленастат) является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений (НЯ) у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CB-839 HCl (телагленастат), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится CB-839 HCl (телагленастат). Эти потенциальные риски могут также относиться к MLN0128 (сапанисертиб).
• Пациенты, которые не могут глотать таблетки
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию MLN0128 (сапанисертиб). Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.

• Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.). Использование антигипертензивных средств для контроля артериального давления до 1 дня цикла 1 разрешено.
  • Легочная гипертензия
  • Неконтролируемая астма или сатурация кислорода (O2) < 90 % по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
  • Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
  • Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
  • История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
  • Исходное удлинение интервала QT с коррекцией по частоте (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд, или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе, или пируэтная тахикардия)
• Пациенты, получающие системные кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемых препаратов.
• Пациенты, которые принимают ингибиторы протонной помпы (ИПП) в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата или которым требуется лечение ИПП на протяжении всего исследования, или те, кто принимает антагонисты Н2-рецепторов в течение 24 часов после приема первой дозы исследуемого препарата
• Предшествующее лечение PI3K, AKT, двойными ингибиторами PI3K/mTOR, ингибиторами TORC1/2 или ингибиторами TORC1
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.