Testning av anticancerläkemedlen CB-839 HCl (Telaglenastat) och MLN0128 (Sapanisertib) i icke-småcellig lungcancer i avancerad stadium

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha stadium IV eller återkommande/metastaserande NSCLC och ha utvecklats på eller efter platinabaserad kemoterapi och/eller PD-(L)1-immunkontrollpunktshämmare. Patienter med autoimmuna eller andra tillstånd där PD-(L)1-kontrollpunktshämmare är kontraindicerade är berättigade med progression på eller efter platinabaserad kemoterapi eller immunterapi
• Dosökning: patienter med NSCLC som är känd för att ha EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF V600E/K-aktiverande mutationer måste också ha utvecklats med lämpliga målinriktade terapier som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för att vara berättigade till dosökning
• Dosexpansion: patienter måste ha stadium IV eller återkommande/metastaserande NSCLC med 1) NFE2L2-mutationer (LSCC); 2) KEAP1-mutationer (LSCC); KRAS/KEAP1- eller KRAS/NFE2L2-sammutationer (icke-squamous NSCLC); eller 3) LSCC WT för NFE2L2 eller KEAP1 som har utvecklats på eller efter platinabaserad kemoterapi och/eller PD (L)1 immunkontrollpunktshämmare eller immunterapi. Acceptabla molekylära tester inkluderar Foundation ACT-cirkulerande tumördeoxiribonukleinsyra (ctDNA) eller Guardant 360 ctDNA i plasma eller Foundation One eller Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)-integrerad mutationsprofilering av handlingsbara cancermål (IMPACT) i tumörvävnad. Patienter med autoimmuna eller andra tillstånd där PD-(L)1-kontrollpunktshämmare är kontraindicerade är berättigade med progression på eller efter platinabaserad kemoterapi eller immunterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) prestandastatus 0-2
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Fastande blodsocker (FBS) =< 130 och hemoglobin A1C (HGBA1C) =< 8,0 % och fastande triglycerider =< 300 mg/dL
• Vävnad tillgänglig för finnåls- och/eller kärnnålsbiopsi för molekylär testning (endast för expansionskohorter)
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN om levermetastaser finns)
• Kreatinin =< 1,3 mg/dL ELLER
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobin >= 9 g/dL (utan transfusion inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet)
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av CB-839 HCl (telaglenastat) i kombination med MLN0128 (sapanisertib) hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatrisk behandling. prövningar
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter behandling i centrala nervsystemet (CNS) inte visar några tecken på progression
• Patienter med stabila, behandlade, asymtomatiska hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (=< 14 dagar) innan försöksbehandlingen påbörjas

  • Kvinnor som:

    • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
    • Är kirurgiskt sterila, ELLER
    • Om de är i fertil ålder, gå med på att praktisera 1 effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket genom 90 dagar (eller längre som föreskrivs av lokal märkning [t.ex. USPI, SmPC, etc]) efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans)
    • Gå med på att inte donera ägg under studiens gång eller inom 90 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet

  • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi), måste godkänna följande preventivmedelskrav:

    • Gå med på att använda högeffektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans)

    • Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller inom 120 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet

      • Effekterna av CB-839 HCl (telaglenastat) och MLN0128 (sapanisertib) på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av CB-839 HCl (telaglenastat)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi inom 3 veckor eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som CB-839 HCl (telaglenastat) och MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) är en svag in vitro-hämmare av CYP2C9. Därför är patienter som får mediciner eller substanser som är substrat för CYP2C9 kvalificerade, men bör iaktta försiktighet med substrat som har ett snävt terapeutiskt index. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom CB-839 HCl (telaglenastat) är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar (AE) hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med CB-839 HCl (telaglenastat), bör amningen avbrytas om mamman behandlas med CB-839 HCl (telaglenastat). Dessa potentiella risker kan även gälla MLN0128 (sapanisertib)
• Patienter som inte kan svälja tabletter
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter
• Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av MLN0128 (sapanisertib). Dessutom utesluts även patienter med enterisk stomata

• Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom inklusive:

  • Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg). Användning av antihypertensiva medel för att kontrollera hypertoni före cykel 1 dag 1 är tillåten
  • Pulmonell hypertoni
  • Okontrollerad astma eller syre (O2) mättnad < 90 % genom arteriell blodgasanalys eller pulsoximetri på rumsluft
  • Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
  • Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
  • Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom, eller torsades de pointes)
• Patienter som får systemiska kortikosteroider (antingen IV eller orala steroider, exklusive inhalatorer eller lågdoshormonersättningsterapi) inom 1 vecka före administrering av den första dosen av studieläkemedel
• Patienter som tar protonpumpshämmare (PPI) inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller som behöver behandling med PPI under hela studien eller de som tar H2-receptorantagonister inom 24 timmar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Tidigare behandling med PI3K, AKT, dubbla PI3K/mTOR-hämmare, TORC1/2-hämmare eller TORC1-hämmare
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre