Testen van de antikankergeneesmiddelen CB-839 HCl (Telaglenastat) en MLN0128 (Sapanisertib) bij niet-kleincellige longkanker in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten stadium IV of recidiverend/gemetastaseerd NSCLC hebben en progressie hebben ondergaan tijdens of na op platina gebaseerde chemotherapie en/of PD-(L)1-immunocheckpointremmer. Patiënten met auto-immuun- of andere aandoeningen waarbij PD-(L)1-checkpointremmers gecontra-indiceerd zijn, komen in aanmerking met progressie op of na op platina gebaseerde chemotherapie of immunotherapie
• Dosisescalatie: patiënten met NSCLC waarvan bekend is dat ze EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF V600E/K-activerende mutaties bevatten, moeten ook progressie hebben geboekt op geschikte door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde gerichte therapieën om in aanmerking te komen voor dosisescalatie
• Dosisuitbreiding: patiënten moeten stadium IV of terugkerende/gemetastaseerde NSCLC hebben met 1) NFE2L2-mutaties (LSCC); 2) KEAP1-mutaties (LSCC); KRAS/KEAP1 of KRAS/NFE2L2 co-mutaties (niet-plaveiselcel NSCLC); of 3) LSCC WT voor NFE2L2 of KEAP1 die progressie hebben op of na op platina gebaseerde chemotherapie en/of PD (L)1 immuuncheckpointremmers of immunotherapie. Aanvaardbare moleculaire testen omvatten Foundation ACT circulerend tumor-deoxyribonucleïnezuur (ctDNA) of Guardant 360 ctDNA in plasma of Foundation One of Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT) in tumorweefsel. Patiënten met auto-immuun- of andere aandoeningen waarbij PD-(L)1-checkpointremmers gecontra-indiceerd zijn, komen in aanmerking met progressie op of na op platina gebaseerde chemotherapie of immunotherapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - prestatiestatus American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) 0-2
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) 1.1
• Nuchtere bloedglucose (FBS) =< 130 en hemoglobine A1C (HGBA1C) =< 8,0% en nuchtere triglyceriden =< 300 mg/dL
• Weefsel toegankelijk voor biopsie met fijne naald en/of kernnaald voor moleculaire testen (alleen voor expansiecohorten)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Creatinine =< 1,3 mg/dL OF
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobine >= 9 g/dL (zonder transfusie binnen 1 week voorafgaand aan toediening van onderzoeksgeneesmiddel)
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van CB-839 HCl (telaglenastat) in combinatie met MLN0128 (sapanisertib) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken. beproevingen
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met stabiele, behandelde, asymptomatische hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie

• Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan (=< 14 dagen) voordat de proefbehandeling start

  • Vrouwtjes die:

    • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
    • Zijn chirurgisch steriel, OF
    • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen (of langer zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. USPI, SmPC, enz.]) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF
    • Spreek af om echte abstinentie te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische postovulatiemethoden], ontwenning, alleen spermiciden en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)
    • Ga ermee akkoord geen ei(en) te doneren tijdens deze studie of binnen 90 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

  • Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (d.w.z. status na vasectomie), moet akkoord gaan met de volgende anticonceptievereisten:

    • Stem ermee in om zeer effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
    • Spreek af om echte abstinentie te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische postovulatiemethoden], ontwenning, alleen spermiciden en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)

    • Stem ermee in geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

      • De effecten van CB-839 HCl (telaglenastat) en MLN0128 (sapanisertib) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van CB-839 HCl (telaglenastat).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 3 weken chemotherapie hebben gehad of binnen 2 weken radiotherapie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als CB-839 HCl (telaglenastat) en MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) is een zwakke in vitro remmer van CYP2C9. Daarom komen patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die substraten zijn van CYP2C9 in aanmerking, maar moeten voorzichtig zijn met substraten die een smalle therapeutische index hebben. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat CB-839 HCl (telaglenastat) een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen (AE's) bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CB-839 HCl (telaglenastat), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met CB-839 HCl (telaglenastat). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op MLN0128 (sapanisertib)
• Patiënten die geen tabletten kunnen slikken
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten
• Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van MLN0128 (sapanisertib) kan veranderen. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische huidmondjes uitgesloten

• Significante actieve cardiovasculaire of longziekte, waaronder:

  • Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg). Gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te krijgen vóór cyclus 1 dag 1 is toegestaan
  • Pulmonale hypertensie
  • Ongecontroleerde astma of zuurstofverzadiging (O2) < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht
  • Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
  • Medisch significante (symptomatische) bradycardie
  • Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
  • Basislijnverlenging van het frequentie-gecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes)
• Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonvervangingstherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
• Patiënten die binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel protonpompremmers (PPI's) gebruiken of die tijdens het onderzoek met PPI's moeten worden behandeld, of patiënten die binnen 24 uur na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel H2-receptorantagonisten gebruiken
• Eerdere behandeling met PI3K, AKT, dubbele PI3K/mTOR-remmers, TORC1/2-remmers of TORC1-remmers
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn