Testování protirakovinných léků CB-839 HCl (Telaglenastat) a MLN0128 (Sapanisertib) u pokročilého stadia nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít stádium IV nebo recidivující/metastatický NSCLC a progredovali během nebo po chemoterapii na bázi platiny a/nebo inhibitoru imunitního kontrolního bodu PD-(L)1. Pacienti s autoimunitními nebo jinými stavy, kde jsou inhibitory kontrolního bodu PD-(L)1 kontraindikovány, jsou způsobilí s progresí na nebo po chemoterapii nebo imunoterapii na bázi platiny
• Eskalace dávky: pacienti s NSCLC, o nichž je známo, že mají aktivační mutace EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K, musí také progredovat na vhodnou cílenou terapii schválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), aby byli způsobilí pro eskalaci dávky
• Rozšíření dávky: pacienti musí mít stadium IV nebo rekurentní/metastatický NSCLC obsahující 1) mutace NFE2L2 (LSCC); 2) KEAP1 mutace (LSCC); komutace KRAS/KEAP1 nebo KRAS/NFE2L2 (neskvamózní NSCLC); nebo 3) LSCC WT pro NFE2L2 nebo KEAP1, u kterých došlo k progresi nebo po chemoterapii na bázi platiny a/nebo inhibitorech imunitního kontrolního bodu PD (L)1 nebo imunoterapii. Přijatelné molekulární testování zahrnuje Foundation ACT cirkulující nádorovou deoxyribonukleovou kyselinu (ctDNA) nebo Guardant 360 ctDNA v plazmě nebo Foundation One nebo Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) – integrované profilování mutací akčních cílů rakoviny (IMPACT) v nádorové tkáni. Pacienti s autoimunitními nebo jinými stavy, kde jsou inhibitory kontrolního bodu PD-(L)1 kontraindikovány, jsou způsobilí s progresí na nebo po chemoterapii nebo imunoterapii na bázi platiny
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – stav výkonnosti American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) 0-2
• Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Glukóza nalačno (FBS) =< 130 a hemoglobin A1C (HGBA1C) =< 8,0 % a triglyceridy nalačno =< 300 mg/dl
• Tkáň dostupná pro biopsii tenkou jehlou a/nebo jádrovou jehlou pro molekulární testování (pouze pro expanzní kohorty)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Kreatinin =< 1,3 mg/dl OR
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobin >= 9 g/dl (bez transfuze během 1 týdne před podáním studovaného léku)
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití CB-839 HCl (telaglenastat) v kombinaci s MLN0128 (sapanisertib) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrickou léčbu. zkoušky
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• Pacienti se stabilními, léčenými asymptomatickými metastázami v mozku (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (=< 14 dní) před zahájením zkušební léčby

  • Ženy, které:

    • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
    • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
    • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlaste s tím, že budou praktikovat 1 účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to vyžaduje místní označení [např. USPI, SmPC atd.]) po poslední dávce studovaného léku, OR
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta (Pravidelná abstinence [např. kalendář, ovulace, symptotermální postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)
    • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat vejce (vajíčka) v průběhu této studie nebo do 90 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku

  • Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vasektomii), musí souhlasit s následujícími požadavky na antikoncepci:

    • souhlasit s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta (Pravidelná abstinence [např. kalendář, ovulace, symptotermální postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)

    • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 120 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku

      • Účinky CB-839 HCl (telaglenastat) a MLN0128 (sapanisertib) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání CB-839 HCl (telaglenastat)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 3 týdnů nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako CB-839 HCl (telaglenastat) a MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) je slabý in vitro inhibitor CYP2C9. Proto jsou způsobilí pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou substráty CYP2C9, ale měli by být opatrní u substrátů, které mají úzký terapeutický index. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože CB-839 HCl (telaglenastat) je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí v důsledku léčby matky CB-839 HCl (telaglenastat), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena CB-839 HCl (telaglenastat). Tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na MLN0128 (sapanisertib)
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV).
• Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci MLN0128 (sapanisertib). Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s střevními průduchy

• Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně:

  • Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenzních látek ke kontrole hypertenze před cyklem 1 den 1 je povoleno
  • Plicní Hypertenze
  • Nekontrolované astma nebo saturace kyslíkem (O2) < 90 % analýzou arteriálních krevních plynů nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
  • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
  • Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
  • Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
  • Prodloužení výchozího intervalu QT (QTc) s korekcí rychlosti (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes)
• Pacienti užívající systémové kortikosteroidy (buď IV nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie) během 1 týdne před podáním první dávky studovaných léků
• Pacienti, kteří užívají inhibitory protonové pumpy (PPI) do 7 dnů po první dávce studovaného léku nebo kteří vyžadují léčbu PPI během studie nebo ti, kteří užívají antagonisty H2 receptoru do 24 hodin po první dávce studovaného léku
• Předchozí léčba PI3K, AKT, duálními inhibitory PI3K/mTOR, inhibitory TORC1/2 nebo inhibitory TORC1
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší