Syöpälääkkeiden CB-839 HCl (Telaglenastaatti) ja MLN0128 (Sapanisertib) testaus pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava vaiheen IV tai uusiutuva/metastaattinen NSCLC ja heidän on edennyt platinapohjaisen kemoterapian ja/tai PD-(L)1-immuunitarkistuspisteen estäjän aikana tai sen jälkeen. Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus tai muita sairauksia, joissa PD-(L)1-tarkastuspisteen estäjät ovat vasta-aiheisia, ovat kelvollisia etenemään platinapohjaisen kemoterapian tai immunoterapian aikana tai sen jälkeen
• Annoksen nostaminen: potilaiden, joilla on NSCLC, joiden tiedetään sisältävän EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF V600E/K-aktivoivia mutaatioita, on täytynyt saada myös FDA:n (FDA) hyväksymiä kohdennettuja hoitoja, jotta he voivat nostaa annosta
• Annoksen laajennus: potilailla on oltava vaihe IV tai uusiutuva/metastaattinen NSCLC, joka sisältää 1) NFE2L2-mutaatioita (LSCC); 2) KEAP1-mutaatiot (LSCC); KRAS/KEAP1- tai KRAS/NFE2L2-komutaatiot (ei-squamous NSCLC); tai 3) LSCC WT NFE2L2:lle tai KEAP1:lle, jotka ovat edenneet platinapohjaisen kemoterapian ja/tai PD (L)1-immuunitarkistuspisteen estäjien tai immunoterapian aikana tai sen jälkeen. Hyväksyttävä molekyylitestaus sisältää Foundation ACT:n kiertävän kasvaimen deoksiribonukleiinihapon (ctDNA) tai Guardant 360 -ctDNA:n plasmassa tai Foundation One- tai Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) -Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT) kasvainkudoksessa. Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus tai muita sairauksia, joissa PD-(L)1-tarkastuspisteen estäjät ovat vasta-aiheisia, ovat kelvollisia etenemään platinapohjaisen kemoterapian tai immunoterapian aikana tai sen jälkeen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) suorituskykytila ​​0-2
• Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1
• Paastoverenglukoosi (FBS) = < 130 ja hemoglobiini A1C (HGBA1C) = < 8,0 % ja paastotriglyseridit = < 300 mg/dl
• Kudos, johon pääsee hienon neulan ja/tai ydinneulan biopsiaa varten molekyylitestausta varten (vain laajennuskohorteille)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
• Kreatiniini = < 1,3 mg/dl TAI
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (ilman verensiirtoa 1 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista)
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja CB-839 HCl:n (telaglenastaatti) käytöstä yhdessä MLN0128:n (sapanisertibin) kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tulevaan pediatriseen hoitoon. koettelemuksia
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä
• Potilaat, joilla on stabiileja, hoidettuja, oireettomia aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti (=< 14 päivää) ennen koehoidon aloittamista

  • Naiset, jotka:

    • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
    • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
    • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostukaa käyttämään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivän ajan (tai pidempään paikallisen merkinnän edellyttämällä tavalla [esim. USPI, SmPC jne.]) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, TAI
    • Sitoudu harjoittamaan todellista raittiutta, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset postovulaatiomenetelmät], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä)
    • suostuvat olemaan luovuttamatta munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 90 päivän sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisesta

  • Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (esim. vasektomian jälkeinen tila), on hyväksyttävä seuraavat ehkäisyvaatimukset:

    • suostut käyttämään erittäin tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
    • Sitoudu harjoittamaan todellista raittiutta, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset postovulaatiomenetelmät], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä)

    • suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivän sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisesta

      • CB-839 HCl:n (telaglenastaatti) ja MLN0128:n (sapanisertibi) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta CB-839 HCl:n (telaglenastaatti) annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa 3 viikon sisällä tai sädehoitoa 2 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) hiustenlähtöä lukuun ottamatta
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin CB-839 HCl (telaglenastaatti) ja MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastaatti) on heikko CYP2C9:n in vitro estäjä. Siksi potilaat, jotka saavat mitä tahansa lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP2C9:n substraatteja, ovat kelvollisia, mutta heidän tulee noudattaa varovaisuutta substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska CB-839 HCl (telaglenastaatti) on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin CB-839 HCl:lla (telaglenastaatti) hoidosta aiheutuu tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imeväisillä, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan CB-839 HCl:lla (telaglenastaatti). Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös MLN0128:aa (sapanisertib)
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään tabletteja
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -tartunnan saaneet potilaat
• Imeytymishäiriö, joka johtuu aikaisemmasta maha-suolikanavan (GI) leikkauksesta, maha-suolikanavan sairaudesta tai tuntemattomasta syystä, joka voi muuttaa MLN0128:n (sapanisertibin) imeytymistä. Lisäksi suljetaan pois potilaat, joilla on enteerinen avanne

• Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus, mukaan lukien:

  • Hallitsematon verenpainetauti (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg). Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallintaan ennen sykliä 1 päivää 1 on sallittua
  • Keuhkoverenpainetauti
  • Hallitsematon astma tai happi (O2) saturaatio < 90 % valtimoveren kaasuanalyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
  • Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta
  • Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia
  • Aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavan sydämen defibrillaattorin
  • Nopeuskorjatun QT-ajan (QTc) lähtötilanteen pidentyminen (esim. toistuva QTc-ajan osoittaminen > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsades de pointes)
• Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja (joko suonensisäisesti tai suun kautta otettavia steroideja, lukuun ottamatta inhalaattoreita tai pieniannoksista hormonikorvaushoitoa) 1 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäisen annoksen antamista
• Potilaat, jotka käyttävät protonipumpun estäjiä (PPI) 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai jotka tarvitsevat PPI-hoitoa koko tutkimuksen ajan, tai potilaat, jotka käyttävät H2-reseptorin salpaajia 24 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Aikaisempi hoito PI3K-, AKT-, kaksoisPI3K/mTOR-estäjillä, TORC1/2-estäjillä tai TORC1-estäjillä
• Potilaille, joilla on tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi