Testing av kreftmedisinene CB-839 HCl (Telaglenastat) og MLN0128 (Sapanisertib) i avansert stadium av ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha stadium IV eller tilbakevendende/metastatisk NSCLC og ha progrediert på eller etter platinabasert kjemoterapi og/eller PD-(L)1 immunkontrollpunkthemmer. Pasienter med autoimmune eller andre tilstander der PD-(L)1 sjekkpunkthemmere er kontraindisert, er kvalifisert for progresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi eller immunterapi
• Doseskalering: Pasienter med NSCLC kjent for å inneholde EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K-aktiverende mutasjoner må også ha utviklet seg med passende målrettede terapier godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for å være kvalifisert for doseeskalering
• Doseutvidelse: pasienter må ha stadium IV eller tilbakevendende/metastatisk NSCLC med 1) NFE2L2-mutasjoner (LSCC); 2) KEAP1-mutasjoner (LSCC); KRAS/KEAP1 eller KRAS/NFE2L2 ko-mutasjoner (ikke-plateepitel NSCLC); eller 3) LSCC WT for NFE2L2 eller KEAP1 som har utviklet seg på eller etter platinabasert kjemoterapi og/eller PD (L)1 immunkontrollpunkthemmere eller immunterapi. Akseptabel molekylær testing inkluderer Foundation ACT sirkulerende tumor deoksyribonukleinsyre (ctDNA) eller Guardant 360 ctDNA i plasma eller Foundation One eller Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)-integrert mutasjonsprofilering av handlingsbare kreftmål (IMPACT) i tumorvev. Pasienter med autoimmune eller andre tilstander der PD-(L)1 sjekkpunkthemmere er kontraindisert, er kvalifisert for progresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi eller immunterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) ytelsesstatus 0-2
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Fastende blodsukker (FBS) =< 130 og hemoglobin A1C (HGBA1C) =< 8,0 % og fastende triglyserider =< 300 mg/dL
• Vev tilgjengelig for finnåls- og/eller kjernenålbiopsi for molekylær testing (kun for ekspansjonskohorter)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Kreatinin =< 1,3 mg/dL ELLER
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobin >= 9 g/dL (uten transfusjon innen 1 uke før administrasjon av studiemedisin)
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av CB-839 HCl (telaglenastat) i kombinasjon med MLN0128 (sapanisertib) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidig pediatrisk behandling. prøvelser
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte hvis oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon
• Pasienter med stabile, behandlede, asymptomatiske hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest (=< 14 dager) før oppstart av prøvebehandling

  • Kvinner som:

    • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
    • Er kirurgisk sterile, ELLER
    • Hvis de er i fertil alder, samtykker du i å praktisere 1 effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere)metode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke gjennom 90 dager (eller lenger som påbudt av lokal merking [f.eks. USPI, SmPC, etc]) etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen)
    • Godta å ikke donere egg(er) i løpet av denne studien eller innen 90 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk steriliserte (dvs. status etter vasektomi), må godta følgende prevensjonskrav:

    • Godta å praktisere svært effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen)

    • Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller innen 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin

      • Effektene av CB-839 HCl (telaglenastat) og MLN0128 (sapanisertib) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av CB-839 HCl (telaglenastat).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig, vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi innen 3 uker eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som CB-839 HCl (telaglenastat) og MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) er en svak in vitro-hemmer av CYP2C9. Derfor er pasienter som får medisiner eller stoffer som er substrater for CYP2C9 kvalifisert, men bør utvise forsiktighet med substrater som har en smal terapeutisk indeks. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi CB-839 HCl (telaglenastat) er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger (AE) hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med CB-839 HCl (telaglenastat), bør amming avbrytes hvis moren behandles med CB-839 HCl (telaglenastat). Disse potensielle risikoene kan også gjelde for MLN0128 (sapanisertib)
• Pasienter som ikke klarer å svelge tabletter
• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV).
• Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av MLN0128 (sapanisertib). I tillegg er pasienter med enterisk stomata også ekskludert

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom, inkludert:

  • Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg). Bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før syklus 1 dag 1 er tillatt
  • Pulmonal hypertensjon
  • Ukontrollert astma eller oksygenmetning (O2) < 90 % ved arteriell blodgassanalyse eller pulsoksymetri på romluft
  • Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
  • Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
  • Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes)
• Pasienter som får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer eller lavdosehormonerstatningsterapi) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamenter
• Pasienter som tar protonpumpehemmere (PPI) innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet eller som trenger behandling med PPI gjennom hele studien, eller de som tar H2-reseptorantagonister innen 24 timer etter den første dosen av studiemedikamentet
• Tidligere behandling med PI3K, AKT, doble PI3K/mTOR-hemmere, TORC1/2-hemmere eller TORC1-hemmere
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre