Test af anticancerlægemidlerne CB-839 HCl (Telaglenastat) og MLN0128 (Sapanisertib) i ikke-småcellet lungekræft i avanceret stadium

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have stadium IV eller recidiverende/metastatisk NSCLC og have udviklet sig på eller efter platinbaseret kemoterapi og/eller PD-(L)1 immun checkpoint-hæmmer. Patienter med autoimmune eller andre tilstande, hvor PD-(L)1 checkpoint-hæmmere er kontraindiceret, er kvalificerede med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi eller immunterapi
• Dosiseskalering: Patienter med NSCLC, der vides at have EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF V600E/K-aktiverende mutationer, skal også have udviklet sig med passende målrettede behandlinger godkendt af Food and Drug Administration (FDA) for at være berettiget til dosiseskalering
• Dosisudvidelse: patienter skal have stadium IV eller tilbagevendende/metastatisk NSCLC, der huser 1) NFE2L2-mutationer (LSCC); 2) KEAP1-mutationer (LSCC); KRAS/KEAP1 eller KRAS/NFE2L2 co-mutationer (ikke-pladeeplade NSCLC); eller 3) LSCC WT for NFE2L2 eller KEAP1, som har udviklet sig på eller efter platinbaseret kemoterapi og/eller PD (L)1 immun checkpoint-hæmmere eller immunterapi. Acceptabel molekylær testning omfatter Foundation ACT cirkulerende tumor deoxyribonukleinsyre (ctDNA) eller Guardant 360 ctDNA i plasma eller Foundation One eller Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)-integreret mutationsprofilering af handlingsbare kræftmål (IMPACT) i tumorvæv. Patienter med autoimmune eller andre tilstande, hvor PD-(L)1 checkpoint-hæmmere er kontraindiceret, er kvalificerede med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi eller immunterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) præstationsstatus 0-2
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Fastende blodsukker (FBS) =< 130 og hæmoglobin A1C (HGBA1C) =< 8,0 % og fastende triglycerider =< 300 mg/dL
• Væv tilgængeligt til finnåls- og/eller kernenålsbiopsi til molekylær testning (kun for ekspansionskohorter)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede)
• Kreatinin =< 1,3 mg/dL ELLER
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (uden transfusion inden for 1 uge før administration af studielægemidlet)
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​CB-839 HCl (telaglenastat) i kombination med MLN0128 (sapanisertib) hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidig pædiatrisk behandling. forsøg
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression
• Patienter med stabile, behandlede, asymptomatiske hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være påkrævet under den første behandlingscyklus
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (=< 14 dage) før start af forsøgsbehandling

  • Kvinder, der:

    • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
    • Er kirurgisk sterile, ELLER
    • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere som påbudt af lokal mærkning [f.eks. USPI, SmPC osv.]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    • Aftal at praktisere ægte abstinens, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen)
    • Accepter ikke at donere æg i løbet af denne undersøgelse eller inden for 90 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

  • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere følgende præventionskrav:

    • Accepter at praktisere højeffektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    • Aftal at praktisere ægte abstinens, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen)

    • Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

      • Virkningerne af CB-839 HCl (telaglenastat) og MLN0128 (sapanisertib) på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af CB-839 HCl (telaglenastat) administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi inden for 3 uger eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som CB-839 HCl (telaglenastat) og MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) er en svag in vitro-hæmmer af CYP2C9. Derfor er patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er substrater for CYP2C9, egnede, men bør udvise forsigtighed med substrater, der har et snævert terapeutisk indeks. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi CB-839 HCl (telaglenastat) er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CB-839 HCl (telaglenastat), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med CB-839 HCl (telaglenastat). Disse potentielle risici kan også gælde for MLN0128 (sapanisertib)
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter
• Human immundefekt virus (HIV)-inficerede patienter
• Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​MLN0128 (sapanisertib). Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder:

  • Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt
  • Pulmonal hypertension
  • Ukontrolleret astma eller iltmætning (O2) < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft
  • Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
  • Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
  • Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes)
• Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, ekskl. inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidler
• Patienter, der tager protonpumpehæmmere (PPI'er) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som kræver behandling med PPI'er under hele forsøget, eller dem, der tager H2-receptorantagonister inden for 24 timer efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Tidligere behandling med PI3K, AKT, dobbelte PI3K/mTOR-hæmmere, TORC1/2-hæmmere eller TORC1-hæmmere
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre