A CB-839 HCl (Telaglenastat) és MLN0128 (Sapanisertib) rákellenes szerek vizsgálata előrehaladott stádiumú nem kissejtes tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek IV. stádiumú vagy visszatérő/metasztatikus NSCLC-vel kell rendelkezniük, és előrehaladottnak kell lenniük a platinaalapú kemoterápia és/vagy a PD-(L)1 immunellenőrzőpont-gátló alkalmazása során vagy azt követően. Azok a betegek, akiknél autoimmun vagy más olyan állapotok állnak fenn, ahol a PD-(L)1-ellenőrzőpont-gátlók alkalmazása ellenjavallt, a platinaalapú kemoterápia vagy immunterápia során vagy azt követően progresszióra jogosultak.
• Dózisemelés: az EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K aktiváló mutációkat hordozó NSCLC-ben szenvedő betegeknek szintén előrehaladniuk kell a megfelelő Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott célzott terápiákon ahhoz, hogy jogosultak legyenek a dózisemelésre.
• Dóziskiterjesztés: a betegeknek IV. stádiumú vagy visszatérő/metasztatikus NSCLC-vel kell rendelkezniük, amely 1) NFE2L2 mutációt (LSCC) tartalmaz; 2) KEAP1 mutációk (LSCC); KRAS/KEAP1 vagy KRAS/NFE2L2 komutációk (nem laphám NSCLC); vagy 3) LSCC WT NFE2L2-re vagy KEAP1-re, akiknél a platinaalapú kemoterápia és/vagy PD (L)1 immunellenőrzőpont-gátlók vagy immunterápia során vagy azt követően előrehaladtak. Az elfogadható molekuláris tesztek közé tartozik a Foundation ACT keringő tumordezoxiribonukleinsav (ctDNS) vagy a Guardant 360 ctDNS a plazmában, vagy a Foundation One vagy a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) – a daganatszövetben az Actionable Cancer Targets integrált mutációs profilozása (IMPACT). Azok a betegek, akiknél autoimmun vagy más olyan állapotok állnak fenn, ahol a PD-(L)1-ellenőrzőpont-gátlók alkalmazása ellenjavallt, a platinaalapú kemoterápia vagy immunterápia során vagy azt követően progresszióra jogosultak.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) teljesítményállapota 0-2
• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai alapján (RECIST) 1.1
• Éhgyomri vércukor (FBS) = < 130 és hemoglobin A1C (HGBA1C) = < 8,0%, éhomi trigliceridek = < 300 mg/dl
• Hozzáférhető szövet finom tű és/vagy tűmag biopsziához molekuláris teszteléshez (csak expanziós kohorszokhoz)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• Kreatinin =< 1,3 mg/dL VAGY
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 40 ml/perc/1,73 m^2
• Hemoglobin >= 9 g/dl (transzfúzió nélkül a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 1 héten belül)
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a CB-839 HCl (telaglenastat) és az MLN0128 (sapanisertib) kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatra jogosultak lesznek. próbatételek
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét
• Stabil, kezelt, tünetmentes agyi metasztázisokkal (aktív agyi metasztázisokkal) vagy leptomeningeális betegségben szenvedő betegek jogosultak, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nincs szükség azonnali központi idegrendszeri specifikus kezelésre, és nem valószínű, hogy az első kezelési ciklusban szükség lesz rá.
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.

• A fogamzóképes nőknél negatív terhességi tesztet (=< 14 nappal) kell végezni a próbakezelés megkezdése előtt

  • Nők, akik:

    • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
    • műtétileg sterilek, VAGY
    • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak egyidejűleg 1 hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert a beleegyezés aláírásától számított 90 napig (vagy a helyi címkézéstől függően tovább) [pl. USPI, SmPC stb.]) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után, VAGY
    • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával (Időszakos absztinencia [pl. naptár, ovuláció, szimptotermikus posztovulációs módszerek], az elvonás, csak spermicidek és a laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni)
    • beleegyeznek abba, hogy nem adományoznak petesejtet a vizsgálat során, illetve az utolsó adag vizsgálati gyógyszer beadását követő 90 napon belül

  • Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (pl. vazektómia utáni állapot), meg kell felelnie a következő fogamzásgátló követelményeknek:

    • beleegyezik abba, hogy rendkívül hatékony akadálymentes fogamzásgátlást alkalmaz a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig, VAGY
    • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával (Időszakos absztinencia [pl. naptár, ovuláció, szimptotermikus posztovulációs módszerek], az elvonás, csak spermicidek és a laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni)

    • beleegyeznek abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat során, vagy az utolsó adag vizsgálati gyógyszer beadását követő 120 napon belül

      • A CB-839 HCl (telaglenastat) és MLN0128 (sapanisertib) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a CB-839 HCl (telaglenastat) beadása után 4 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 3 héten belül kemoterápiában vagy 2 héten belül sugárkezelésben részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 hét) a vizsgálatba való belépés előtt
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A CB-839 HCl-hez (telaglenastat) és MLN0128-hoz (sapanisertib) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A CB-839 HCl (telaglenasztat) a CYP2C9 gyenge in vitro inhibitora. Ezért a CYP2C9 szubsztrátjainak számító gyógyszereket vagy anyagokat szedő betegek jogosultak, de óvatosan kell eljárniuk a szűk terápiás indexű szubsztrátokkal. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/társadalmi helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a CB-839 HCl (telaglenastat) olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események (AE) kockázata az anya CB-839 HCl-lel (telaglenastat) történő kezelése másodlagosan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát CB-839 HCl-lel (telaglenosztát) kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok az MLN0128-ra (sapanisertib) is vonatkozhatnak
• Olyan betegek, akik nem tudják lenyelni a tablettákat
• Humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött betegek
• Felszívódási zavar megnyilvánulásai korábbi gastrointestinalis (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen ok miatt, amely megváltoztathatja az MLN0128 (sapanisertib) felszívódását. Ezenkívül az enterális sztómában szenvedő betegek szintén kizártak

• Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség, beleértve:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm). Az 1. ciklus 1. napja előtt vérnyomáscsökkentő szerek használata a magas vérnyomás szabályozására megengedett
  • Pulmonális hipertónia
  • Kontrollálatlan asztma vagy oxigén (O2) telítettség < 90% artériás vérgáz elemzéssel vagy pulzoximetriával szobalevegőn
  • Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással végzett tünetkontrolltól, vagy a billentyűcsere anamnéziséből
  • Orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia
  • A kórtörténetben beültethető szívdefibrillátort igénylő aritmia
  • A frekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) kiindulási megnyúlása (pl. a QTc intervallum > 480 milliszekundum ismételt kimutatása, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes anamnézisében)
• Azok a betegek, akik szisztémás kortikoszteroidokat (iv. vagy orális szteroidokat, kivéve az inhalátorokat vagy az alacsony dózisú hormonpótló terápiát) kapnak a vizsgálati gyógyszerek első adagjának beadása előtt 1 héten belül
• Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül protonpumpa-gátlókat (PPI-ket) szednek, vagy akiknek PPI-kezelésre van szükségük a vizsgálat során, vagy akik H2-receptor antagonistákat szednek a vizsgált gyógyszer első adagját követő 24 órán belül
• Korábbi kezelés PI3K-val, AKT-val, kettős PI3K/mTOR-gátlókkal, TORC1/2-gátlókkal vagy TORC1-gátlókkal
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük